A.Gros et V. Leray, DESC réanimation médicale Grenoble, mai 2006 Régulation glycémique stricte chez le malade de réanimation médicale Pourquoi il faut l’appliquer chez tous les patients ! A.Gros et V. Leray, DESC réanimation médicale Grenoble, mai 2006

PLAN Physiopathologie Toxicité induite par l’hyperglycémie EBM Rôle propre de l’insuline? Régulation stricte de la glycémie? Les hypoglycémies? Conclusion

Physiopathologie de l’hyperglycémie en réanimation

HYPERGLYCEMIE SEPSIS-STRESS hormones de contre régulation GLUT 4 Altération phosphorylation récepteur insuline 50 % récepteurs hormones de contre régulation Catécholamines Corticoides Glucagon GH INSULINORESISTANCE Captation du glucose stimulée par les cytokines au niveau des cellules immunes Activation du transporteur du glucose: GLUT 1 Insulinorésistance: de 50% des récepteurs insuliniques Oxydation du glucose altérée Augmentation du renouvellement du glucose portant sur le métabolisme non oxydatif Insulinopénie: sécrétion d’insuline inadaptée à la situation physiopathologique cytokines néoglucogénèse glycogénèse GLUT 4 IL-1, IL-6, TNF HYPERGLYCEMIE INSULINOPENIE

Toxicité induite par l’hyperglycémie chez le patient agressé

Majoration des complications infectieuses Modification des fonctions immunitaires cellulaires et humérales: Inactivation du complément Augmentation des infections à C. Albicans (prot CR3-like) Augmentation des cytokines pro-inflammatoires Inactivation des immunoglobulines par glycosylation Diminution des fonctions de chimiotactisme, de phagocytose, et de bactéricidie des PNN Activité des PN altérée proportionnellement au degré d’hyperglycémie Hyperglycémie aigue associée à une réduction de la réserve oxydative des leucocytes même en l’absence de diabète Infection à Candida + fqte dans un environnement hyperglycémique suite à l’expression par ce champignon de la protéine CR3-like qui inhibe la phagocytose médiée par le Cplt Hostetter J Infect Dis 1990 Black. J Trauma 1990 Nielsen Diabetes 1989

* % Phagocytose Weekers. Endocrinology. 2003 3,3-6,1 mmol/l

Augmentation du stress oxydatif STRESS- SEPSIS DMV péroxynitrite Brownlee Nature 2001

Complexe I Augmentation de 89% de l’activité du complexe I de la chaîne respiratoire (groupe insulinothérapie intensive) Complexe IV Augmentation de 40% de l’activité du complexe IV (groupe insulinothérapie intensive) Vanhorebeek Lancet 2005 Conventionnel Intensive

Effets neurologiques Sur le système nerveux central Majoration œdème cérébral par rupture de la barrière hémato-encéphalique Altération de la vasodilatation endothéliale NO-dépendante William Circulation 1998 Libération accrue de glutamate, neurotoxique Sur le système nerveux périphérique Augmentation de la fréquence des polyneuropathies

Études cliniques

Étude randomisée, contrôlée, monocentrique, prospective, de février 2000 à janvier 2001 Réa chirurgicale N = 787 Traitement conventionnel N = 765 Traitement intensif 10mmol/l < Glycémie < 11mmol/l 4.4mmol/l < Glycémie < 6.1mmol/l Van den Berghe, NEJM 2001

Van den Berghe, NEJM 2001

Van den Berghe, NEJM 2001

Critères secondaires Van den Berghe, NEJM 2001

Critères secondaires Van den Berghe, NEJM 2001

Bénéfice du contrôle glycémique strict par insulinothérapie chez les patients de réanimation chirurgicale Diminution de: 42% mortalité intra-hospitalière 46% septicémie (SCN) 41% IRA nécessitant une hémofiltration 44% polyneuropathies de réanimation 50% nombre moyen de transfusion PGR

Etude: prospective, monocentrique, randomisée en ouvert But: évaluer l’effet du contrôle strict de la glycémie sur le pronostic des patients de réanimation médicale Etude: prospective, monocentrique, randomisée en ouvert Inclusion: 1200 patients hospitalisés en réanimation médicale de 2002 à 2005, pour une durée de séjour supposée de 3 jours au moins 767 patients (64%) ayant finalement séjourné plus de 3j Février 2006

Méthode: randomisation à l’entrée Traitement intensif (TI): glycémie  [4.4-6.1mmol/l] Traitement conventionnel (TC): glycémie  [10-11mmol/l] Critère de jugement principal: Mortalité hospitalière Analyse en intention de traiter Analyse post-hoc des patients hospitalisés pendant au moins trois jours

Mortalité: 40% (TI) vs 37% (TC) Mortalité: 43% (TI) vs 52.5% (TC) (p>0.05) Mortalité: 43% (TI) vs 52.5% (TC) (p=0.009)

Tous les patients OR=1.21 (1.02-1.44) OR=1.16 (1.00-1.16) OR=1.15 (1.01-1.32) Patients hospitalisés  3j OR=1.43 (1.16-1.75) OR=1.34 (1.12-1.61) OR=1.58 (1.28-1.95)

Conclusion des deux études Insulinothérapie avec objectif glycémique strict Amélioration du pronostic des patients - de réanimation chirurgicale - de réanimation médicale hospitalisés plus de 3j Diminution de l’incidence de l’insuffisance rénale, de la durée de ventilation mécanique, des polyneuropathies, de la durée de séjour en réanimation et à l’hôpital Augmentation du nombre d’hypoglycémies mais pas d’augmentation des accidents graves liés à celles-ci

Limites des deux études Méthodologiques: Études monocentriques, sans double aveugle Dans la 1ère étude: arrêt précoce après analyse intermédiaire majorité de patients de chirurgie cardiaque mortalité élevé dans le groupe TC (APACHE II faible) Dans la 2éme étude: Prédiction difficile de la population cible Risque majoré d’ hypoglycémie Quid de la mortalité quand glycémie  (6.5-10)? Rôle de l’insuline dans le bénéfice sur la mortalité?

Rôle de l’insuline

Prévention de la dysfonction endothéliale Insulinothérapie intensive Traitement conventionnel Langouche J.Clin.Invest 2005

Propriétés anti-inflammatoires Inhibiteur de la glycogène synthase kinase 3ß (GSK3), régulatrice du métabolisme du glucose Cross DA, Nature 1995 GSK3: participation aux processus cellulaires et à la réponse inflammatoire Réduction des dysfonctions d’organes associées à l’inflammation systémique Prévention de l’activation du NF-ĸB Dugo L, Crit Care Med 2005

Étude randomisée prospective, contrôlée Groupe de 4 à 8 rats recevant LPS et PTG Administration selon groupe: +/-insuline +/- glucose +/- inhibiteur GSK3 +/- avant ou après administration de LPS + PTG Dugo L, 2006

Apport d’insuline ou contrôle glycémique responsable du bénéfice?

- 4,4-6,1mmol/L HI/NG NI/NG P<0,03 NI/HG NS HI/HG 14-19,3 mmol/L Ellger Diabetes 2006

Apport d’insuline ou contrôle glycémique? Van den Berghe, 2003

Apport d’insuline ou contrôle glycémique? Van den Berghe, 2003

Quelle fourchette d’objectif glycémique?

Contrôle glycémique strict! Van den Berghe, 2003

Contrôle glycémique strict ! Hyperglycémie: risque de décès intra-hospitalier augmenté chez Les patients atteints d’IDM Méta-analyse sur 15 études: RR=3.9 (2.9-5.4) de décès quand glycémie > 6.1 mmol/l chez les non diabétiques Capes SE, Lancet 2000 Les patients atteints d’AVC Étude rétrospective chez 656 patients: HR=1.87 de décès à J30 (p<0.05) quand glycémie > 7.15 mmol/l à l’admission Williams LS, Neurology 2002 Les traumatisés Étude rétrospective chez 738 patients: glycémie > 7.4 mmol/l est un facteur indépendant d’augmentation des infections et de la mortalité Yendamuri, Journal of Trauma 2003

Quid hypoglycémies?

Les hypoglycémies Sont plus fréquentes dans le groupe TI Ne sont pas plus profondes que dans le groupe TC N’entraînent pas d’évènements graves Sont généralement transitoires et faciles à traiter Sont évitables: Mise en place protocole standardisé Plank. Diabetes Care 2006 Formation du personnel Adaptation à la nutrition Identification des patients à risque Vriesendorp CCM 2006 Avenir: contrôle glycémique continu

glycémie > 6,1 mmol/l = DANGER

Conclusion Physiopathologie en faveur du contrôle glycémique EBM plaide pour un contrôle STRICT Bénéfice attribuable principalement à l’obtention d’une normoglycémie Rôle propre de l’insuline Effet bénéfique semble retardé en faveur d’un début de la thérapeutique dès l’admission Chez TOUS les patients de réanimation Faux problème: hypoglycémie