Age, sexe et métabolisme TT MTB – D2 P.GUERRE Age, sexe et métabolisme François-Xavier CARRAUD Julien MICHEL

Quelles sont les spécificités du métabolisme des xénobiotiques liées au sexe et/ou à l’âge ?

Sommaire Introduction Sexe et métabolisme Age et métabolisme Discussion - Conclusion

Introduction METABOLISME SEXE AGE Xénobiotique Absorption Distribution METABOLISME Elimination SEXE AGE Xénobiotique (dose) Effet thérapeutique / indésirable

Sommaire Introduction Sexe et métabolisme Rôle du dimorphisme physiologique, influence des hormones sexuelles Rôle du dimorphisme morphologique, risque pour la reproduction Age et métabolisme Discussion - Conclusion

Exemple chez la Souris : Prolongation du temps de repolarisation ventriculaire (QT) par : Antiarythmiques (quinidine, amiodarone, etc) Antihistaminiques (terfénadine, astémizole, etc) → risque accru de torsades de pointes, voire d’arrêts cardiaques, chez la femelle. Idem chez la femme (étude épidémiologique)

Origine métabolique : intéraction entre hormones sexuelles et médicaments → Antiarythmiques & antihistaminiques bloquent les courants sortants potassiques Ikr → Chez le mâle : la testostérone influe sur les canaux potassiques et accélère le temps de repolarisation ventriculaire Expérience de J.Brouillette (Cardiovascular Research, The Journal of Physiology, Journal of Molecular and Cellular Cardiology)

Sommaire Introduction Sexe et métabolisme Rôle du dimorphisme physiologique, influence des hormones sexuelles Rôle du dimorphisme morphologique, risque pour la reproduction Age et métabolisme Adaptation des posologies Conclusion

Exemple du florphénicol (ATBQ bactériostatique) → PA du Santlycol® (traitement des maladies respiratoires, fièvre de l’embarquement, piétin, diarrhées des veaux, infections de l’appareil reproductif, kéra-conjonctivite infectieuse) → responsable d’une atrophie du tissu tubulaire testiculaire : ne pas administrer aux mâles utilisés pour la reproduction

Exemple du chlorhydrate de clomipramine (psychoanaleptique, antidépresseur) → PA du Clomicalm® (traitement de l’anxiété de séparation chez le Chien) → inhibiteur du recaptage de la sérotonine, responsable de troubles de l’éjaculation : contre-indication chez le chien mâle reproducteur

Sommaire Introduction Sexe et métabolisme Age et métabolisme Évolution de l’activité enzymatique Évolution morphologique du tube digestif des Ruminants Évolution cytologique Discussion - Conclusion

Chez le fœtus et le nouveau né: Enzymes présentes, activité réduite 70% pour P450, maturation progressive et indépendante P450 famille 3 (métabolise l’aflatoxine B1),matures après 30 semaines de gestation pour l’homme, P450 famille 3, une forme n’existe que pendant la vie fœtale P450 2D6 (métabolise la debrisoquine) absent chez le fœtus et présent juste après la naissance P450 famille 1 mature à 3 mois chez l’homme(métabolise la caféine, l’aflatoxine B1)

Les réactions de conjugaison sont immatures: Glucuronoconjugaison mature à 3 mois chez l’homme (risque d’hyperbilirubinémie avec le chloramphénicol manque l’UGT1A1) ex : Cysticat® antibiotique urinaire → contre indication «celle du chloramphénicol» Les réactions d’acétylation sont plus lentes Remarque : pour le paracétamol, le défaut de glucuronoconjugaison est en partie comblé par la sulfoconjugaison

L’exemple de l’aflatoxine chez le Caneton: → une mycotoxine présente sur les céréales (métabolites II de moisissures) → découverte en 1961, « turkey X disease » → la plus toxique est l’AFB1 → la DL50 dépend de l’âge et du sexe: le caneton est plus sensible que le canard (DL50 de 0,35 mg/kg contre plusieurs mg après 15j), insuffisance en P450 (famille 1 et 3)

→ Le Caneton est très utilisé comme modèle pour détecté la présence d’aflatoxine dans les aliments: forte sensibilité maïs utilisé en production aviaire

Sommaire Introduction Sexe et métabolisme Age et métabolisme Évolution de l’activité enzymatique Évolution morphologique du tube digestif des Ruminants Évolution cytologique Discussion - Conclusion

Passage d’un état monogastrique à celui de polygastrique chez les Ruminants Contre-indication du Compomix® V spiracycline: « ne pas administrer aux ruminants adultes ou aux animaux à flore digestive importante » → Limiter au maximum l’utilisation d’anti-infectieux par voie orale après le sevrage car destruction flore intestinale et libération d’endotoxine utilisé pour lutter contre salmonellose et acidose pour la destruction de la flore lactique

Sommaire Introduction Sexe et métabolisme Age et métabolisme Évolution de l’activité enzymatique Évolution morphologique du tube digestif des Ruminants Évolution cytologique Discussion - Conclusion

Les tissus évoluent biochimiquement et histologiquement pendant la croissance Contre-indications Baytril® S 50, 150mg, anti-infectieux:  « ne pas administrer chez les chiens âgés de moins de 12 mois (petite race) ou de 18 mois (grande race) en raison d’une altération possible des cartilages de conjugaison chez les chiots en croissance » Essais en laboratoire: - sur le beagle: aucun effet sur chien de plus de 12 mois (dose recommandée multipliée par 15 pendant 30j) - sur le chiot maximum de toxicité à 3 mois (toxique jusqu’à 8mois)

discussion sur l’action toxique: - immuno-allergie peu probable - action biochimique sur les chondrocytes ou sur matrice cartilage action directe ou activation d’enzymes chondrotoxiques - mais présence de chondrocytes réfractaires à la toxicité → liée a une différence histologique (âge) - formation de chélate avec le Mg2+ (concentration en Mg dans cartilage en croissance moins élevée)

Sommaire Introduction Sexe et métabolisme Age et métabolisme Discussion - Conclusion

Dimorphisme sexuel : → spécificités métaboliques rares ; quand elles existent-elles sont liées aux hormones sexuelles → effets indésirables sur les organes reproducteurs de certains métabolites Adaptations de posologie rares, contre-indications Âge : principale cause de variation du métabolisme des xénobiotiques, due notamment à l’évolution de l’équipement enzymatique Adaptations de posologie fréquentes

Essais cliniques limités aux cibles de l’AMM ex : Advantix®, antiparasitaire externe « en l’absence de données disponibles, ne pas traiter les chiots de moins de 7 semaines et pesant moins de 1,5 kg » → hors AMM, métabolisme du xénobiotique non identifié, suspicion de toxicité Médicaments adaptées aux femelles en gestation (risques d’avortement, de tératogénécité, etc) Choix thérapeutique voire adaptation de posologie primordiale

La connaissance des variations du métabolisme d’un xénobiotique lié à l’âge et/ou au sexe sont à la charge du vétérinaire praticien. Connaître ces risques, se référer au contre-indications (AMM) Adapter ces posologies En cas d’utilisation chez animal de compagnie: → évaluation du facteur bénéfice / risque

Merci de votre attention