Pour Les Glycopeptides sont le traitement de référence des pneumopathies à SARM Christophe Guervilly Jérôme Allardet-Servent DESC Réanimation médicale St ETIENNE - Juin 2005

Pneumopathie nosocomiale à S. aureus Infection à S. aureus : 15439 patients (Janvier 1997 – Décembre 1999) Sentry Diekemia et al. CID. 2001.

Pneumopathie nosocomiale à S. aureus Infection à S. aureus : 15439 patients (Janvier 1997 – Décembre 1999) Sentry Diekemia et al. CID. 2001.

VAP et germes résistants 135 VAP consécutives sur 25 mois n = 77 : bactéries résistantes n = 58 : autres bactéries Trouillet et al. AJRCCM. 1998.

VAP et germes résistants 111 VAP à Cocci Gram positif Trouillet et al. AJRCCM. 1998.

VAP et germes résistants 135 VAP consécutives sur 25 mois n = 77 : bactéries résistantes n = 58 : autres bactéries Facteurs de risque VAP en régression logistique : Durée MV avant VAP > 7 jours : OR = 6 [1,6-23,1] p=0,009 Antibiothérapie avant VAP : OR = 13,5 [3,3-55] p=0,0003 Antibiotique large spectre : OR = 4,1 [1,2-14,2] p=0,025 (C3G,Fluoro, Imipenem) Trouillet et al. AJRCCM. 1998.

SARM et pronostic des VAP Cohorte rétrospective n = 74 : PAVM à SAMS n = 97 : PAVM à SARM Combes et al. AJRCCM. 2004.

SARM et pronostic des VAP Cohorte rétrospective n = 74 : PAVM à SAMS n = 97 : PAVM à SARM Combes et al. AJRCCM. 2004.

Quel antibiotique pour MRSA ? Glycopeptides : Vancomycine Teicoplanin Oxazolidinone : Linezolide Zyvoxid® Quinupristin/Dalfopristin : Synercid®

Glycopeptides : Historique 1ère utilisation clinique : 1958 ATB de référence pour les MRSA 1ère souche intermédiaire ou GISA : 1988 Prévalence hGISA : - Japon 20 % - EU 2 % GISA: CMI 4 - 16 mg/l GRSA: CMI > 32 mg/l Ploy mc, Lancet 1988;351:1212

Les autres : Historique Quinupristin / Dalfopristin : 1995 Linézolide : 1999 pour Entérocoque vanR

Glycopeptides vs autres Linezolide : Zyvoxid® - Rubinstein, CID 2001; 32 : 402-412 PN - Wunderink, Clin Ther 2003; 25 (3): 980-992 PN - Wunderink, Chest 2003; 124(5) : 1789-1797 PN - Kollef, ICM 2004; 30 : 388-394 PN - Stevens, CID 2002; 34 : 1481-1490 Toutes infections - Cepeda, JAC 2004; 53 : 345-355 Toutes infections Quinupristin/Dalfopristin : Synercid® - Fagon, AJRCCM 2000; 161 : 753-762

Vancomycine vs Quinupristin/Dalpristin Equivalence Pneumopathies nosocomiales n = 87 : Quinupristin/Dalfopristin 7,5mg/Kg / 8h n = 84 : vancomycine 1 g/12h p = ns Fagon. AJRCCM. 2000.

Linezolide vs Teicoplanin Equivalence Infection suspecté ou prouvé à gram + n = 100 : Linezolide 600 mg/12h + placebo-teicoplanin n = 102 : teicoplanin 400 mg/12h + placebo-linezolide p = ns Cepeda et al. JAC. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Equivalence Open Trial Infection hospitalière à MRSA n = 240 : Linezolide 600 mg/12h n = 220 : Vancomycine 1 g/12h p = ns Stevens. CID. 2002.

Linezolid vs Vancomycine Equivalence Pneumopathie hospitalière à MRSA n = 23 : Linezolide 600 mg/12h n = 26 : Vancomycine 1 g/12h p = ns Stevens. CID. 2002.

Linezolid vs Vancomycine Equivalence Pneumopathies nosocomiales n = 100 : Linezolide 600 mg/12h + aztreonam n = 100 : Vancomycine 1 g/12h + aztreonam p = ns Rubinstein et al. CID. 2001.

Linezolid vs Vancomycine Equivalence Rubinstein et al. CID. 2001.

Linezolid vs Vancomycine Equivalence Pneumopathies nosocomiales n = 256 : Linezolide 600 mg/12h, 7 - 21 j n = 245 : Vancomycine 1 g/12h, 7 - 21 j p = ns Wunderink et al. Clin Ther. 2003.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Wunderink et al. Chest. 2003.

Linezolide vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Pneumopathies nosocomiales p=0,009 p=0,182 p=0,3 p=0,04 Wunderink et al. Chest. 2003.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Bactériémie p=0,49 p=0,28 10 / 18 7 / 16 4 / 6 3 / 8 Wunderink et al. Chest. 2003.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif ITT S.aureus (n = 339) ITT MRSA (n = 160) p=0,131 p=0,025 Wunderink et al. Chest. 2003.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Wunderink et al. Chest. 2003.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Wunderink et al. Chest. 2003.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Méta-Analyse rétrospective de 2 études d’équivalences. Essais prospectifs, randomisés, contrôlés vs placebo. Double aveugle, analyse en intention de traiter (ITT). - Linézolide 600 mg/12 h ± Aztréonam 1-2 g/8 h pdt 7-21 j - Vancomycine 1 g/12 h ± Aztréonam 1-2 g/8 h pdt 7-21 j Sélection des patients avec VAP Kollef M et al, ICM 2004, 30:388-394

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Kollef. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Objectifs : - Survie hospitalière. - Guérison clinique : résolution des symptômes, amélioration ou absence de progression des images radio. - Echec clinique : persistance/progression des symptômes, ou administration d’autres ATB. Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Critères d’inclusion : Au moins deux des signes suivants : toux, sécrétions purulentes, auscultation pathologique. Bactérie pathogène dans prélèvement respiratoire ou hémoculture. Au moins deux signes de SIRS. Présence d’une opacité radiologique évolutive Examen direct et culture positive à Gram + Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Critères d’ exclusion : - Patient moribond - Infection à Gram + : LinézolideR et/ou VancoR - Infection à Gram - Monitorage Vancocinémie : chez IR ± les autres. - Objectif : TR = 5-10 µg/ml, Pic = 25-40 µg/ml. - Adaptation par pharmacien indépendant. Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif 264 VAP à Cocci Gram positif Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif 264 VAP à Cocci Gram positif Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif 111 VAP à S.aureus en ITT dans groupe Vancomycine n = 87 n = 12 n = 11 n = 1 n = 0 CMI, µg/mL Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Ventilator Associated Pneumonia p = 0,02 p = 0,07 p = 0,06 p = 0,001 Kollef. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Ventilator Associated Pneumonia p = 0,15 p = 0,07 p = 0,19 p = 0,02 Kollef. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Limites : - Absence culture quantitative systématique pour le Diagnostic de VAP. - Pas de différence significative de mortalité dans les sous groupes VAP-Cocci + et VAP S.Aureus lorsque le diagnostic microbiologique était rigoureux (Hémoc, LBA, PDP). Effectifs trop restreints Kollef et al. ICM. 2004.

Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Finalement la combinaison de 2 études d’équivalence avec des protocoles identiques est un ARTIFICE statistique qui permet d’ augmenter la puissance de l’ étude (diminue le risque d’ erreur ß), mais ne remplit pas les critères d’une méta-analyse : synthèse exhaustive (essais publiés et non publiés), rigoureuse et reproductible. Kollef et al. ICM. 2004.

Vancomycine et poumon Vanco [µg/ml] dans Patients n° Plasma ELF Lamer. AAC. 1993. Patients n° Vanco [µg/ml] dans Plasma ELF 1 10,9 2,5 2 33,5 5,6 3 37,4 4,2 4 25,2 4,5 5 17,3 0,4 6 31,4 7 13,9 3,9 8 31,7 6,3 9 10 28,4 8,1 11 33,9 7,5 12 15,9 1,4 13 1,8 14 32,9 Total 24 ± 10 4,5 ± 2,3

Vancomycine et poumon Lamer et al. AAC. 1993.

Glycopeptides : Quel usage ? Enquête de pratique 9801 ARE contactés, 742 réponses analysables Utilisation : - Vancomycine : 56 % - Vancomycine et Teicoplanin : 29 % - Teicoplanin : 1 % Modalités d’ administration : - Vancomycine débit continu CIV : 69 %, 31 mg/kg/j et dose de charge dans 70 % de 15 mg/kg (53 %). - Vancomycine discontinu IIV : 48 %, 30 mg/kg/j en 1 ou 2 doses (52 %) et dose de charge dans 19 % de 15 mg/kg (53 %). Objectifs thérapeutiques : - IIV : résiduel 14 µg/mL , pic 24 µg/mL - CIV : 25 +/- 5 µg/mL Réanimation. 2002.

Guidelines : ATS 2005 Lamer. AAC. 1993.

Vancomycine : bolus ou continu ? Prospectif, randomisé, double aveugle : - Groupe IIV (n=58) : 15 mg/kg/12 h sur 1h - Groupe CIV (n=61) : bolus 15 mg/kg, 30 mg/kg/j Objectifs : - IIV : 10-15 µg/mL - CIV : 20-25 µg/mL Wisocky et al. AAC. 2001.

Vancomycine : bolus ou continu ? Groupe IIV Groupe CIV Délai pour atteindre cible, h 51 ± 39 36 ± 31 * Nombre de dosages 11,8 ± 3,9 7,7 ± 2,2 * Posologie cumulé sur 10j, g² 818 414 Coût du traitement sur 10j, $ 454 ± 137 321 ± 81 * * p < 0,05 Wisocky et al. AAC. 2001.

Vancomycine : bolus ou continu ? Wisocky et al. AAC. 2001.

Effet secondaire : Linézolide Durée de traitement dépendant - < 15 j : bonne tolérance - > 15 j : hors AMM * hématologiques: anémie, agranulocytose, thrombopénie +++ (32 % vs 1.9 % si > 10 j) * neuropathie périphérique régressive (optique) * syndrome sérotoninergique * Stevens Jonhson (4 cas) * acidose lactique fatale (1 cas)

Effet secondaire : Linézolide

Effet secondaire : Vancomycine Toxicité rénale Red man syndrom... Résistances : VISA, VRSA

PAS d’ association avec vanco, fosfo, ciprofloxacine Effet antagoniste Que faire en cas de GISA ? Si traitement par Vancomycine : - débit continue - Taux > 30 µg/ml - association recommandée : glycopeptides- βlactamines (imipenem- cefpirome) ou synercid (synergie testée in vitro +++) Si traitement par Linézolide : PAS d’ association avec vanco, fosfo, ciprofloxacine Effet antagoniste Réanimation 13 (2004) 185-89

Coût du traitement journalier Vancomycine 6.76 E teicoplanine 50.7 E quinupristine-dalfopristine 57 E linézolide (iv ou po) 126 E