Résistances aux thérapies ciblées EGFR et ALK : mini symposium mais maxi intérêt ! (1) Amplification de MET HGF-MET Gas6-AXL Amplification de HER2 Transformation en CBPC, épithéliomésenchymateuse (Notch ?) Micro Ans Faible MED12, etc. 2e mutation de l’EGFR EGFR muté Récepteur ITK ? ITK ITK Survie Survie Survie Kabaysashi S et al. N Eng J Med 2005. Pao W et al. Plos Med 2005. Engelman JA et al. Science 2001. Yano S et al. Cancer Res 2008. Zhang Z et al. Nat Genet 2012. Takezawa K et al, Cancer Discov 2012. Sequist LV et al. Sci Transl Med 2011. Uramoto H et al. Anticancer Res 2010. Faber AC et al. Cancer Discovery 2011. Garofalo M et al. Nat Med 2011. Huang S et al. Cell 2012. WCLC® 2013 - D'après Yano S et al., abstr. MS27.1 ; Doebele R et al., abstr. MS27.2 ; Janne P et al., abstr. MS27.3 ; Soria JC et al., abstr. MS27.4, actualisés

Résistances aux thérapies ciblées EGFR et ALK : mini symposium mais maxi intérêt ! (2) HCC827 (BIM sauvage) PC-3 (polymorphismes BIM) 100 100 Volume tumoral (mm3) Volume tumoral (mm3) * p < 0,05 10 * 1 10 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Jours après traitement Jours après traitement Contrôle Combination Géfitinib 25 mg/kg Vorinostat 40 mg/kg WCLC® 2013 - D'après Yano S et al., abstr. MS27.1 ; Doebele R et al., abstr. MS27.2 ; Janne P et al., abstr. MS27.3 ; Soria JC et al., abstr. MS27.4, actualisés

Résistances aux thérapies ciblées EGFR et ALK : mini symposium mais maxi intérêt ! (3) VICTORY-J : vorinostat-géfitinib en cas de résistance liée à un polymorphisme de BIM dans les cancers bronchiques avec mutation de l’EGFR - JAPON Critères d’inclusion Mutation de l’EGFR + Polymorphisme BIM + Tumeur chimioréfractaire et résistante aux ITK de l’EGFR Géfitinib 250 mg/j (J1-J14) + Vorinostat 200 mg/j (J1-J7) 300 mg/j 400 mg/j Repété jusqu’à PD ou toxicité inacceptable Critère principal : tolérance Critères secondaires : réponse objective SSP SG restauration de la protéine BIM Essai de phase II WCLC® 2013 - D'après Yano S et al., abstr. MS27.1 ; Doebele R et al., abstr. MS27.2 ; Janne P et al., abstr. MS27.3 ; Soria JC et al., abstr. MS27.4, actualisés

des cellules tumorales Résistances aux thérapies ciblées EGFR et ALK : mini symposium mais maxi intérêt ! (4) Caractéristiques des cellules tumorales 2e mutation amplification génique RTK, mutation, etc Caractéristiques du microenvironment Caractéristiques individuelles Facteurs liés à l’hôte Diffusion médic. Polymorphismes de BIM WCLC® 2013 - D'après Yano S et al., abstr. MS27.1 ; Doebele R et al., abstr. MS27.2 ; Janne P et al., abstr. MS27.3 ; Soria JC et al., abstr. MS27.4, actualisés

Résistances aux thérapies ciblées EGFR et ALK : mini symposium mais maxi intérêt ! (5) 120 T790M (52 %) Expression élevée de HGF 61 % Ampl. MET (9 %) 100 80 Afatinib + HGF Croissance (%) 60 40 20 Afatinib 0,001 0,003 0,01 0,03 0,1 0,3 1 BIBW2992 120 WZ4002 + HGF 100 80 Croissance (%) 60 Contrôle 40 HGF 20 E7050 WZ4002 E7050 + HGF 0,001 0,003 0,01 0,03 0,1 0,3 1 3 WZ4002 (µmol/l) WCLC® 2013 - D'après Yano S et al., abstr. MS27.1 ; Doebele R et al., abstr. MS27.2 ; Janne P et al., abstr. MS27.3 ; Soria JC et al., abstr. MS27.4, actualisés

Résistances aux thérapies ciblées EGFR et ALK : mini symposium mais maxi intérêt ! (6) Essais cliniques intégrant les données moléculaires à progression Mécanismes de résistance Stratégies thérapeutiques Voies oncogéniques alternatives Amplification de MET Activation de HER2/HER3 Combinaisons de thérapies ciblées Émergence de mutations et/ou d’amplification EGFR T790M ALK L1196M ALK G1269A Agents plus efficaces - pour EGFR : AP26113, CO-1686, AZD9291 - pour ALK : LDK378, alectinib, AP26113 Résistance à l’apoptose Transition mésenchymateuse (EMT) CBPC Perte de BIM Nouvelles stratégies (séquence ITK/CT, ré-introduction, immunothérapie, etc.) WCLC® 2013 - D'après Yano S et al., abstr. MS27.1 ; Doebele R et al., abstr. MS27.2 ; Janne P et al., abstr. MS27.3 ; Soria JC et al., abstr. MS27.4, actualisés