LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE Dr N. FILALI-ANSARY Fès, 2005-2006

PLAN Introduction et définition Diagnostic positif Complications Evolution - Pronostic Diagnostic différentiel Traitement

I. Introduction et définition Accumulation dans les tissus lymphoïdes de petits lymphocytes mâtures de phénotype caractéristique. Origine : un clône médullaire. Sd tumoral : poly ADP, SMG La mœlle est constamment envahie : > 30% LLC B : 95% LLC T : 5% Mécanisme principal : inhibition de l’apoptose. accumulation > prolifération Hémopathie maligne de l’adulte la plus fréquente en Occident. Age de survenue : > 50 ans Sex-ratio homme/femme = 1,5

II. Diagnostic positif Type de description : LLC non compliquée de l’adulte de 60 ans A - Circonstances de découverte Début insidieux NFS systématique = lymphocytose Polyadénopathies + splénomégalie Altération modérée EG Complications : infectieuses (zona) immunologiques Thrombopénie auto-immune (PTI) Anémie hémolytique auto-immune (AHAI)

B - SIGNES CLINIQUES 1 - Polyadénopathies Ganglions hypertrophiés, indolores, taille variable, non compressifs, fermes, mobiles Bilatéraux et symétriques +++ Atteinte diffuse : en "chapelet" Localisation : Superficielle cervicale, axillaire, inguinale Profonde médiastinale, abdominale 2 - Splénomégalie Modérée, homogène 3 - Hypertrophie amygdalienne

C - SIGNES BIOLOGIQUES 1 - NFS Hyperleucocytose constante, d'importance variable, retrouvée sur au moins 2 NFS à quelques semaines d’intervalle Hyperlymphocytose > 4000 /mm3 Petits lymphocytes matures proches des lymphocytes normaux : cellules de petite taille, à cytoplasme peu abondant et noyau régulier Ombres de Gumprecht Reliquats nucléaires de lymphocytes fragiles Les 3 autres lignées sanguines sont normales au début.

2 - Phénotypage des lymphocytes périphériques Phénotype B : CD19+, CD20+ CD5+ CD23+ Monotypie des Ig de surface : chaînes légère et lourde identiques et faiblement exprimées Score de Matutes : 4 ou 5/5 3 - Moelle Moelle riche ++ Infiltration médullaire > 30 à 80 % Intérêt : étude cytogénétique (pronostic) 4 - BOM : Envahissement médullaire nodulaire ou diffus Réseau de réticuline normal Valeur pronostique mais non systématique

5 - Autres examens Etude des protides sériques Hypogammaglobulinémie (30 à 70%) Pic monoclonal de type IgM (10%) Recherche d’une hémolyse Test de Coombs systématique : AHAI (15%) LDH, haptoglobine et réticulocytose Ponction ou biopsie ganglionnaire Nappe dense de lymphocytes mûrs effaçant l'architecture normale du ganglion. Indiquée si doute sur une transformation en LNH. VS normale en absence de complications Hyperuricémie

Formes cliniques A - Formes immunologiques 1 - LLC B : 95 % Expression d’immunoglobulines de surface sur les lymphocytes Forme classique 2 - LLC T : < 5 % Prépondérance masculine Clinique : SMG isolée, érythrodermie fréquente Leucémie à "grands lymphocytes à grains" Lymphocytes T suppresseurs CD8 + CD56+ Manifestations rhumatologiques et Neutropénie profonde « Sd de Felty » 3 - LLC nulle très rare

B - Forme myélosanguine Hyperlymphocytose et atteinte MO sans accumulation dans les organes lymphoïdes C - Forme splénique pure D - Leucémie à prolymphocytes Forme très agressive Splénomégalie +++, +/- hématodermie + AEG Forte hyperlymphocytose faite de prolymphocytes B > 10%, plus immatures, CD5-

III. Complications A - Complications hématologiques 1 - Anémie a - AHAI Auto AC chauds Ig + Complément de spécificité anti-Rh. Agglutinine froide IgM + Complément de spécificité anti-I b - anémie inflammatoire Complication infectieuse c - anémie centrale Réticulocytes bas Deux mécanismes possibles : Envahissement AC antiérythroblastes : erythroblastopénie d - anémie par dilution gammapathie monoclonale SMG

2 - Thrombopénie Thrombopénie périphérique : PTI Moelle riche en mégacaryocytes Thrombopénie centrale par envahissement 3 - Neutropénie Envahissement central

B - Complications infectieuses Cause habituelle de décès Rôle de l’hypogammaglobulinémie Bactériennes, mycotiques, virales (HSV) C - Syndrome de Richter Transformation de la LLC (10 % des cas) en LNH de haut grade Annoncée par AEG, aspect asymétrique du syndrome tumoral Diagnostic : histologie Très mauvais pronostic : résistance au traitement D - Association fréquente à des cancers Sujets âgés Déficit immunitaire

IV. Evolution - Pronostic Dans 80% des cas, l’évolution est indolente et l’espérance de vie avoisine celle des sujets de même âge non atteints de LLC A - Classifications pronostiques A-1 Classification de BINET Pronostic Stade Définition Survie médiane % LLC Bon A Lymphocytose et < 3 aires gg > 10 ans 63 % Intermédiaire B Lymphocytose et > 3 aires gg 5 à 7 ans 30 % Mauvais C Lymphocytose et Hb <10 g/dl ou Pq < 100 000 par mm3 2 ans 7 %

A-2 Classification de RAI Stade Définition Survie Médiane % LLC Lymphocytose > 5000 > 10 ans 31 % I Lymphocytose > 5000 + ADP 9 35 % II Lymphocytose > 5000 + SMG et/ou HMG 5 26 % III Lymphocytose > 5000 + Hb < 11 g/dl 2 6 % IV Lymphocytose > 5000 + Pq < 100 000/ml 2 %

B - Nouveaux critères biologiques de pronostic LDH b2 microglobuline, CD23s, CD38 Infiltration médullaire nodulaire ou diffuse Temps de doublement lymphocytaire < 12 mois Cytogénétique : Trisomie 12 : neutre Délétion q 13 : bon pronostic Délétion 11q et délétion 17p (P53) : mauvais pronostic et résistance aux ttt Biologie moléculaire : Profil mutationel des gènes VH LLC B « naive » et LLC B « mutée » Selon le statut du gène VH

V. Diagnostic différentiel A - Hyperlymphocytose transitoire : réactionnelle Enfant +++ NB : Pas de LLC chez l’enfant A.1 Lymphocytes de morphologie normale Coqueluche +++, syphilis, rickettsioses, tuberculose. Thyrotoxicose Maladie sérique A.2 Syndrome mononucléosique : lymphocytes polymorphes MNI, CMV, rubéole, toxoplasmose, HVB, HVC, VIH, herpès, zona Typhoïde, brucellose, tuberculose, listériose, mycoplasme, rickettsiose Maladies auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatoïde…) Médicaments

B - Hyperlymphocytose permanente : Syndrome lymphoprolifératif Lymphome lymphocytique Forme très proche Point de départ ganglionnaire Autres lymphomes leucémisés Lymphomes folliculaires centrocytiques bcl2+ Lymphomes du manteau bcl1+ à noyau encoché CD23- Lymphome splénique villeux femme 70 ans, SMG, lymphocytose B CD5- avec villosités de surface Maladie de Waldenström LLC avec IgM Infiltration lymphoplasmocytaire Leucémie à tricholeucocytes LLC avec SMG isolée pancytopénie + lymphocytes chevelus avec mœlle désertique et myélofibrose lymphoïde

VI. Traitement A - But : LLC = maladie incurable mais évolution lente dans 80% des cas. Contrôle de la prolifération tumorale afin de limiter les symptômes « Palliatif » Traitement des complications hématologiques, infectieuses …

B - Moyens B.1 Alkylants Chlorambucil : Chloraminophène* En continu : 0,1 mg/kg/j En cures discontinues : 0,3 à 0,4 mg/kg/j et 5 j/mois Durée maximale du ttt : 2 ans Risque de LA secondaire ! Cyclophosphamide : Endoxan* Dans le cadre d’une polychimiothérapie COP ou CVP (Cyclophosphamide, oncovin, prednisone) miniCHOP (COP + Anthracycline : doxorubicine 25 mg/m²)

B.2 Corticothérapie Prédnisone ou Prédnisolone En association à la chimiothérapie Complications immunologiques B.3 Splénectomie B.4 Analogues des purines Fludarabine +++ 25 mg/m² x 5 J /mois x 4 à 6 cures Cladribine (2CdA) Hémolyse iatrogène ! Effet lymphopéniant prolongé +++

B.5 Anticorps monoclonaux Anti CD20 : Rituximab ou Mabthera* Anti CD52 : Alemtuzumab ou Campath* (lymphopénie +++) Association à la chimiothérapie : protocole RFC Excellents résultats B.6 Auto et allo-greffe de CSP Parfois guérison ! mais mortalité de 40% (allo) Conditionnement atténué ++ : réduit la mortalité B.7 Transfusions, FDC hématopoïétiques, ATB, antiviraux, antifongiques

C - Indications Stade A : Abstention +++ Remise en cause si facteurs biologiques de mauvais pronostic Chloraminophène si temps de doublement rapide, L > 50000/mm3 ou syndrome tumoral important Intensifications chez sujets jeunes avec espérance de vie < 3 ans Stade B et C : Pas de consensus Chloraminophène miniCHOP Fludarabine (surveillance étroite si Coombs +) RFC +++ Campath en 2ème ligne si échec Intensification puis auto/allogreffe de SCP

Indications particulières : Corticothérapie si AHAI ou PTI Splénectomie si splénique pure ou complications immunologiques Ig IV si complications infectieuses et hypogammaglobulinémie Vaccinations par virus vivants atténués contre-indiquées