DESACTIVATION DE LA PROTEINE C ACTIVEE ! Une littérature très controversée E.CASSAR DESC de réanimation médicale Juin 2008.

Plan Une litterature controversée : - Prowess - Address - Resolve - Enhance Le débat Conclusion

Plan Une littérature controversée : - Prowess - Address - Resolve - Enhance Le débat Conclusion

Prowess G.R Bernard et al NEJM 2001; 344: Etude randomisée, multicentrique, double aveugle patients inclus. Etude interrompue lors de l’analyse intermédiaire. Mortalité à 28 jours : 30,8% dans le groupe placebo contre 24,7 dans le groupe Xigris* (p=0,005). Saignements : 3,5% dans le groupe Xigris* contre 2% dans le groupe placebo.

Une étude et…l’agrément de la FDA Chez les adultes avec un sepsis sévère. Défini par le score APACHE II > 25. A condition d’étude complémentaire : chez le patient à bas risque, chez l’enfant, avec une étude de suivi de groupe PROWESS. Vote 10 contre 10!

Amendement au protocole de Prowess Dhainaut JF et al; Crit Care Med 2003; 31:2291–2301 Après 720 patients inclus : - modification des critères d’inclusion (exclusion des greffes de moelle, transplantés, pancréatites, défaillance viscérale>24h). - introduction d’un nouveau placebo Mortalité à 28 jours : - Avant (n=720) : 28% dans le groupe Xigris* versus 30% dans le groupe placebo (p=0,57). - Après (n=970) : 22% contre 31% (p=0,01).

W. L. Macias et al,Crit Care Med 2004; 32:2385–2391

Survie à long terme de Prowess D.C. Angus et al. Crit Care Med 2004; 32:

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ADDRESS 2005 E.Abraham et al. NEJM 2005;353: patients inclus (sur prévus). Etude randomisée,contrôlée double aveugle. APACHE II < 25 ou monodéfaillant. Arrêt pour futilité. Pas de différence de mortalité. Saignement : 2,4% groupe Xigris vs 1,2% placebo

D.C. Angus et al. Crit Care Med 2004; 32:

ADDRESS 2005 E.Abraham et al. NEJM 2005;353: Analyse post-hoc chez les patients chirurgicaux (n=635). - Mortalité à 28 jours à 20,7% dans le groupe Xigris versus 14,1% dans le groupe placebo (p=0,003). - Bien plus d’évènements hémorragiques dans le groupe Xigris.  10,3% versus 5,1% (p=0,01) lors de la perfusion.  10,9% versus 6,1% (p=0,03) à 28 jours.

Après Address Mortalité à 28 jours si on réunit les populations avec APACHE II >25 de Prowess et Address… pas de différence. EtudeProtéine C activée Placebo RR Prowess 128/ /403 0,71 Address 48/163 39/158 1,19 Total 176/577 (31%) 215/561 (38%) 0,9 (0,54-1,49) J.O Friedrich NEJM 2006 ;354:94-95

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RESOLVE S Nadel et al. LANCET 2007,369: enfants inclus. Arrêt de l’étude pour futilité. Pas de différence de mortalité à 28 jours. Pas de différence d’évènements hémorragiques majeurs (17,5% versus 17,2%). Mais plus d’hémorragies cérébrales (4,6% versus 2,1% p=0,13).

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ENHANCE J-L VINCENT et al. Crit care med 2005;33: Multicentrique observationnelle patients en sepsis sévère sous Xigris. Mortalité à 28 jours similaire à Prowess. Plus d’évènements hémorragiques : 6,5% (3,5% dans Prowess). Plus d’hémorragies intracrâniennes : 1,5% (0,2% dans Prowess). Mortalité des patients traités dans les 24 premières heures : 22,9%, après les 24 premières heures: 27,4%.

Plan Naissance du produit : - Prowess - Address - Resolve - Enhance Le débat Conclusion

Quelques curiosités! L’amendement au protocole. Un placebo à priori reconnaissable car trouble après l’amendement au protocole! Après amendement, beaucoup moins de NTBR dans le groupe Xigris* (16% avant contre 9% après!).

Les sous groupes Recommandation basée sur le score APACHE II… sans précedent. Utilisation correcte du score? Il faut 24 heures pour établir le score et il faut traiter le patient dans les 24 premieres heures…

Efficacité incertaine… pas la toxicité Dans Prowess : 3,5% vs 2% (p=0,006) d’épisodes hémorragies graves. Mais… dans les études non randomisées, presque 2 fois plus d’évènement hémorragique grave…

Le lobbying de Lilly

Le lobbying de Subvention d’un groupe, le VERRIC (médecins et scientifiques) destiné à « dénoncer sur le plan ethique» la « rationnalisation » des soins concernant le Xigris. « It is unethical not to use the drug ». Orientation très médiatique. Participation au « Surviving Sepsis Campaign » P.Q Eichaker et al, NEJM 2006; 355:

Le Surviving Sepsis Campaign 44 expert de 11 organisations internationales. Elaboration de recommandation sur le sepsis. Lilly : 90 % des fonds. Recommandation grade A à E. ATB grade E; Xigris* grade B… R.D Dellinger et al. Crit Care Med 2004;34:

Au total Impossible au vue des données de la littérature de recommander l’utilisation du Xigris dans le sepsis. Interêt des études à venir.

Merci!