Les nouveaux Antibiotiques Prof. Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes INSERM U835, Université Rennes I

La fin des antibiotiques ?? Dr Margaret Chan (OMS, 2012) La médecine moderne menacée dans son ensemble (cancéro, greffes, prothèses, etc.) Il faut sauver les antibiotiques 2

Les retours sur investissements sont faibles, pour de nouveaux ATB Peut-on compter sur les nouveaux antibiotiques, face aux résistances ? Recherche et développement: perspectives des firmes pharmaceutiques 1. combien coûte un nouvel ATB ? => plus de 10 ans, plus d’1 milliard US$ 2. quels retours sur investissement ? * ATB = traitements courts (maladies aigues) * longévité pas assurée (cf. résistances) * politiques de restrictions Les retours sur investissements sont faibles, pour de nouveaux ATB

Les SARM diminuent, les entérobactéries multi-résistantes augmentent

Les anti-SARM du XXIème siècle Quinupristine/dalfopristine Daptomycine Tigécycline Ceftaroline Linézolide 2000 2001 2006 2012 Année d’obtention de l’AMM en France ‘annoncées’: télavancine, ceftobiprole, dalbavancine, oritavancine, tédizolide

Les anti-SARM du XXIème siècle Synergistine injectable: quinupristine/dalfopristine (2000) Oxazolidinones: linézolide (2001), tédizolide Lipopeptide: daptomycine (2006) Glycylcycline: tigécycline (2006) Céphalosporines anti-SARM: ceftaroline (2012), ceftobiprole Lipoglycopeptides: télavancine, dalbavancine, oritavancine

Les anti-SARM du XXIème siècle Synergistine injectable: quinupristine/dalfopristine (2000) Oxazolidinones: linézolide (2001), tédizolide Lipopeptide: daptomycine (2006) Glycylcycline: tigécycline (2006) Céphalosporines anti-SARM: ceftaroline (2012), ceftobiprole Lipoglycopeptides: télavancine, dalbavancine, oritavancine Alerte FDA & ANSM 2011: Surmortalité dans les études randomisées => n’utiliser tigécycline qu’en l’absence d’alternative

Les anti-SARM du XXIème siècle Synergistine injectable: quinupristine/dalfopristine (2000) Oxazolidinones: linézolide (2001), tédizolide Lipopeptide: daptomycine (2006) Glycylcycline: tigécycline (2006) Céphalosporines anti-SARM: ceftaroline (2012), ceftobiprole Lipoglycopeptides: télavancine, dalbavancine, oritavancine N’est plus disponible Pas d’indication évidente / complexité d’administration (KTc) => Production interrompue

Les anti-SARM du XXIème siècle Synergistine injectable: quinupristine/dalfopristine (2000) Oxazolidinones: linézolide (2001), tédizolide Lipopeptide: daptomycine (2006) Glycylcycline: tigécycline (2006) Céphalosporines anti-SARM: ceftaroline (2012), ceftobiprole Lipoglycopeptides: télavancine, dalbavancine, oritavancine AMM refusée (pour l’instant) ‘super-vancomycine’ pharmacologie intéressante (une seule perfusion par semaine suffit pour oritavancine et dalba) Mais pas d’innovation majeure Tolérance non garantie

Les remplaçants de la vanco

Le linézolide (Zyvoxid®) Inhibiteur synthèse protéique Fixation ribosome sous-unité 50S Excellente diffusion (dont l’os) Très bien absorbé (=> per os) Bactériostatique Nouvelle classe, nouvelle cible Faible risque de résistance croisée www.antibiotics-info.org 12

Le linézolide (Zyvoxid®) Inhibiteur synthèse protéique Fixation ribosome sous-unité 50S Excellente diffusion (dont l’os) Très bien absorbé (=> per os) Bactériostatique Nouvelle classe, nouvelle cible Faible risque de résistance croisée Quelques défauts Coût (60 € le comprimé) Tolérance très mauvaise au delà de 4 semaines Toxicité hémato Neuropathie périphérique Pas bon si bactériémie www.antibiotics-info.org Rincon S et al. Biomedica 2013 13

Actualités 2015 Sortie d’un concurrent: tédizolide (Sivextro®) Mêmes caractéristiques PK/PD Semble mieux toléré Une prise par jour Va faire baisser le prix du linézolide (génériquable)

Actualités 2015 Sortie d’un concurrent: tédizolide (labo MSD) Mêmes caractéristiques PK/PD Semble mieux toléré Une prise par jour Va faire baisser le prix du linézolide (génériquable)

Daptomycine (Cubicin®) Lipopeptide cyclique Molécule anionique, 13 AA Produite par Streptomyces roseosporus Fixation sur la membrane bactérienne (phosphatidylglycérol ?) Bactéricidie rapide, effet post-antibiotique (6 h), nouvelle classe Humphries R et al. Clin Microbiol Rev 2013 16

Daptomycine (Cubicin®), mode d’emploi Uniquement IV Posologie plus élevée que l’AMM Au moins 8 mg/kg/j Facile à administrer 1/j peut passer sur 2 minutes Pas rétrocédable Forcément hospitalier ou HAD Risque de rhabdomyolyse Stop statines, et doser CPK 1/semaine 17

Résistances à la daptomycine Existaient bien avant la daptomycine Grotte du Nouveau-Mexique, 4 millions d’années Jamais visitée, 4 m sous terre Présence de gènes de résistance à la dapto => Produit de la compétition inter-bactéries ? Bhullar K et al. PLoS One 2012 18

Résistances à la daptomycine Existaient bien avant la daptomycine Grotte du Nouveau-Mexique, 4 millions d’années Jamais visitée, 4 m sous terre Présence de gènes de résistance à la dapto Produit de la compétition inter-bactéries ? Emergence sous traitement documentée dès l’essai pivot bactériémies/endocardites 19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur) FDR d’échecs Faible dose (6 mg/kg/j) Foyer infectieux non drainé – KTc maintenu Bhullar K et al. PLoS One 2012 Fowler VG et al. N Engl J Med 2006 19

Résistances à la daptomycine Existaient bien avant la daptomycine Grotte du Nouveau-Mexique, 4 millions d’années Jamais visitée, 4 m sous terre Présence de gènes de résistance à la dapto Produit de la compétition inter-bactéries ? Emergence sous traitement documentée dès l’essai pivot bactériémies/endocardites 19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur) FDR Faible dose (6 mg/kg/j) Foyer infectieux non drainé – KTc maintenu Modèle ostéite chronique sur prothèse du lapin Augmentations CMI dapto dans le groupe contrôle Bhullar K et al. PLoS One 2012 Fowler VG et al. N Engl J Med 2006 Mishra N et al. PLoS One 2013 20

La daptomycine (Cubicin®) dans les infections osseuses en 2015 Seulement si Situation relativement contrôlée Traitement chirurgical satisfaisant Pas d’alternative plus simple et moins chère 21

Une β-lactamine active sur les SARM ? Externe

SARM : comment résiste-t-il à la méticilline ? PéniG R Amoxi R Amoxi+AC R PéniM R C3G R Imipenem R Penicilline M Pénicillinases Staphylococcus aureus Résistance croisée à toutes les b-lactamines SARM mecA Activité transglycosylase transpeptidase PLP2a Croissance multiplication Croissance multiplication Arrêt de croissance et/ou mort bactérienne Synthèse peptidoglycane 23

SARM : comment la ceftaroline agit-elle ? Pénicillinases Staphylococcus aureus mecA Activité transglycosylase transpeptidase PLP2a Croissance multiplication Synthèse peptidoglycane 24

SARM : comment la ceftaroline agit-elle ? Pénicillinases Staphylococcus aureus mecA Activité transglycosylase transpeptidase PLP2a Croissance multiplication Synthèse peptidoglycane 25

SARM : comment la ceftaroline agit-elle ? PéniG R Amoxi R Amoxi+AC R PéniM/Oxa R C3G R Imipenem R Ceftaroline S Ceftaroline Pénicillinases Staphylococcus aureus Résistance croisée à toutes les b-lactamines Sauf Ceftaroline Souche sensible à la Ceftaroline mecA Activité transglycosylase transpeptidase PLP2a Croissance multiplication Arrêt de croissance et/ou mort bactérienne Synthèse peptidoglycane 26

Phase III, multicentrique, randomisée, double-aveugle Internationale : USA, Amérique Latine, Europe de l’Ouest et de l’Est TOC (Evaluation) LFU (Suivi tardif) Vancomycine 1 g IV q12h + Aztréonam 1g IV q12h Ceftaroline 600 mg IV q12h (400 mg q12h si IR modérée) 21–35 jours après la fin du traitement 8–15 jours après la fin du traitement Inclusion âge ≥ 18 ans ICPTM nécessitant > 5 jours d’ATB i.v. (5–14 jours de traitement) Non infériorité – delta de 10% 1:1 randomisation Fin du traitement (EOT) 1396 patients inclus Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641–650

Analyses par sous-groupes : superposables quelque soit le type de lésion initiale ceftaroline vancomycine/aztreonam Dermo- hypodermite n=472 Abcès majeur n=390 Plaie infectée n=157 Brûlure infectée n=48 Ulcère infecté n=43 Morsure infectée n=18 Corey GR. et al. Clin Infect Dis 2010;51:641-650

Population évaluée pour la tolérance, N (%) FOCUS 1 & 2 (études pneumopathies communautaires): Evénements indésirables Population évaluée pour la tolérance, N (%) ceftaroline (n=613) ceftriaxone (n=615) Patients avec événements indésirables (EI) 183 (29.9) 188 (30.6) Nombre d’EI par sévérité Léger Modéré Sévère 150/288 (52.1) 99/288 (34.4) 39/288 (13.5) 123/281 (43.8) 113/281 (40.2) 45/281 (16.0) Patients avec EI grave 69 (11.3) 72 (11.7) Décès 15 (2.4) 12 (2.0) Patients ayant arrêté le traitement pour EI 27 (4.4) 25 (4.1) The FOCUS 1 and 2 phase III clinical trials assessed the efficacy and safety of ZINFORO™ versus ceftriaxone in patients with CAP. The table shows pooled safety data from the two trials. The safety profile of the two treatment groups were similar. Fifteen patients in the ZINFORO™ group and 12 patients in the ceftriaxone group died In FOCUS 1, there were six deaths in each treatment group, and one death each in each group was considered to be possibly related to the study treatment.1 A 73-year old female treated with ZINFORO™ died suddenly on Day 3, with an alternative aetiology of myocardial infarcation. A 60-year old male treated with ceftriaxone died on Day 14 as a result of multiorgan disorder. Of the remaining deaths, 3 were attributed to underlying CAP and 7 to underlying disease (e.g. cardiomyopathy, chronic obstructive pulmonary disease, myopathy or malignancy). None of the deaths in FOCUS 2 (9 in the ZINFORO™ group and 6 in the ceftriaxone group) were considered to be related to the study treatment; most were attributable to underlying respiratory diseases.2 File TM, Low DE, Eckburg PB et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66(suppl 3):iii19–iii32. Low DE, File TM, Eckburg PB et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66(suppl 3):iii33–iii44. 29 29

Ceftaroline (Zinforo©): pas d’impact sur la flore intestinale ? Etude volontaires sains (n=12), ceftaroline 600 mg x 2/j i.v. x 7 j Ceftaroline non mesurable dans les selles Pas de perturbation significative des flores (déséquilibre, émergence résistance, Clostridium difficile) Panagiotidis G et al. Antimicrob Agents Chemother 2010

CEFTAROLINE (ZINFORO©) ET ENDOCARDITE À SARM Excellent chez le lapin ! Premières séries chez l’Homme - sauvetage, US, n<10 - 600 mg x 3/j - auteurs enthousiastes Ho T et al. J Antimicrob Chemother 2012 Lin JC et al. J Infect Chemother 2013 témoins (noir) ceftaroline (gris) linézolide (hachuré) vancomycine (blanc)

Conclusions: les nouveaux ATB pour les infections osseuses complexes Tous des anti-staphylococciques Oxazolidinones Per os, diffusent bien, chers Linézolide (Zyvoxid®) => Tédizolide (Sivextro®), mieux toléré, 1/ Lipopeptide Daptomycine (Cubicin®), pas < 8 mg/kg/j Très bactéricide, bonne diffusion, seulement IV, émergence de résistance Surveiller CPK & stopper statines Céphalosporine anti-SARM Ceftaroline (zinforo®), 600 mg x 2 à 3/j Bactéricide, seulement IV, bonne diffusion Peu de données dans l’os

Merci de votre attention !