Nouvelle Polyclinique des 3 Frontières GRH 68300 Saint Louis Maladie coeliaque Entéropathie au gluten Intolérance au gluten Sprue non tropicale Stéatorrhée idiopathique Dr Battistelli Daniel Nouvelle Polyclinique des 3 Frontières GRH 68300 Saint Louis AG AMIG-EST Colmar 18,4,2015

MC généralités Intolérance permanente au gluten Maladie inflammatoire auto-immune Génétiquement déterminée Agent causal inconnu Traitement efficace 10000 ans avant JC entre le Tibre et L’Euphrate Clones de lymphocytes T spécifiques de la gliadine

MC épidémiologie Prévalence: 1/300 naissances en France soit 1% des adultes 1/50 naissances en Tunisie Augmentation du risque si introduction du gluten avant 6 mois > 150 000 Français C Cellier

MC physiopathologie Maladie immunologique sans réaction d’hypersensibilité. Ce n’est pas une allergie

MC physiopathologie Les composants toxiques dans la maladie cœliaque sont certaines prolamines : les a-gliadines du blé et de ses différentes variétés moins utilisées, comme l’épeautre ou le kamut et le froment ; les hordénines de l’orge ; les sécalines du seigle ; les prolamines du triticale, un hybride de blé et de seigle 

MC clinique typique Diarrhées, douleurs abdominales non fébriles, altération de l’état général, ballonements, dénutrition. Retard de croissance Plaintes soit continues ou paroxystiques, récidivantes

MC clinique formes atypiques Dermatite herpétiforme Obèses Formes neurologiques: ataxie, épilepsie, migraines Stérilité primaire, aménorrhées, FC DID: 5-10 %, autres maladies auto-immunes: thyroïdiennes Hypocoagulabilité, anémie Fractures osseuses Cancers digestifs Fatigue Dénutrition, carence en vitamine B 9

Dermatite herpétiforme Bulles disposées en bouquet de type herpès

Gros plan sur une bulle Date

MC clinique formes atypiques Dermatite herpétiforme Obèses Formes neurologiques: ataxie, épilepsie, migraines Stérilité primaire, aménorrhées, FC Hypocoagulabilité, anémie Fractures osseuses Cancers digestifs Fatigue Dénutrition, carence en vitamine B 9 Cytolyse hépatique inexpliquée

MC selon tolérance Colopathie fonctionnelle constipation vomissements, dyspepsie aphtes buccaux

MC: différentes formes Formes symptomatiques Formes latentes : AC + Formes asymptomatiques: Atrophie duodénale isolée Selon l’âge En cours de grossesse Formes avec des degrés de tolérance variable Formes latentes, cf Biaqi, évolution incertaine, possible absence d’atrophie sur longues durées. Scand J Gastroenterol. 2013 May;48(5):537-42. doi: 10.3109/00365521.2013.777470. Epub 2013 Mar 19. Prevalence and natural history of potential celiac disease in adult patients. Répartition des formes : Nenna J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013 Apr;56(4):416-21. doi: 10.1097/MPG.0b013e31827b7f64. The celiac iceberg: characterization of the disease in primary schoolchildren. 64 % asymptomatic, 28% symptomatic, 7% atypique, 1% latent ou potentiel

MC: maladies associées Diabète type I (8%) Thyroïdite auto-immune Syndrome de Down (5-12%) Syndrome de Turner (4-8%) Syndrome de Williams (8%) Déficit en IgA (1,7-7,7%) Famille 1er degré ( 10%) CBP, hépatites auto-immunes Maladies auto-immunes 9,3 %, soit antérieures à la MC ou postérieures : 33 % hépatites auto-immunes, diabète 22 %, Biermer 16 %, CBP 10 %, Basedow 10 %, alopécie 5,6 %/ Dans 10 % : association de deux maladies auto-immunes. Stabilisation des MAI sous régime srt HAI. Borahma M JFOHD 2015 , P 286.

MC diagnostic De suspicion: tests sanguins Dépistage familial: tests génétiques HLA classe 2 De confirmation: biopsie duodénale Autres tests Salivaires : tTGAb- endomysium sanguins Tests salivaires non recommandés pour le diagnostic comme les tests fécaux. Alberto Rubio-Tapia Am J Gastroenterol 2013; 108:656–676

MC diagnostic Tests sanguins actuels Biopsie duodénale Référentiel HAS: Ig A anti transglutaminases Si carence en IgA: Ig G anti transglutaminases et anti–endomysium Non standardisés Groupes HLA Biopsie duodénale Plantier Rev Med Interne. 2013 Dec;34(12):735-40. doi: 10.1016/j.revmed.2013.06.016. Epub 2013 Aug 9. [Immunological screening and follow-up of celiac disease: experience of the University Hospital of Marseille]. 5981 patients, 81 tests positifs, discordance dans 31 cas entre Ac anti tranglutaminases et anti—endomysium, préconise IgA transglutaminases. < 1% MC ne sont pas HLA DQ2-8. Polvi A, HLA-DQ2-negative celiac disease in Finland and Spain. Hum Immunol 1998;59:169–75HLA-DQ2-negative celiac disease in Finland and Spain. Hum Immunol 1998;59:169–75 HLA: pas de diagnostic initial, mais - histologie non équivoque Marsh I-II sujets séro-négatifs - sujets sous régime sans diagnostic initial - dissociation séro-histo - suspicion sprue réfractaire en absence de Dg initial - Syndrome de Down

Sensibilité des tests sanguins en % adultes enfants > 2 ans enfants >= 2 ans enfants déficients en Ig A Ac anti réticuline Ig A 50-90 65-89 35 NR Ac anti gliadine Ig A 64-95 74-95 85 Ac anti gliadine Ig G 73-100 83-100 45-100 Ac anti endomysium Ig A 74-100 75-98 Ac anti transglutaminases Ig A* 100 90-96 94 Ac anti transglutaminases Ig G* 44 99-100 * Ag: transglutaminase humaine recombinante

MC diagnostic Tests sanguins actuels Biopsie duodénale Référentiel HAS: Ig A anti transglutaminases Si carence en IgA: Ig G anti transglutaminases et anti –endomysium Cas de l’enfant < 2 ans Biopsie duodénale Moindre sensibilité de Ac anti transglutaminases et anti endomysium, utilité IgG anti gliadine déaminée Alberto Rubio-Tapia AMERICAN COLLEGE OF GASTROENTEROLOGY CLINICAL GUIDELINE: DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF CELIAC DISEASE. Am J Gastroenterol 2013; 108:656–676 Ac anti endomysium est opérateur dépendant, technique IF, coût : tps technicien. Biomnis 2013

MC: biopsie duodénale biopsie du grèle proximal. Diminution de taille des villosités, augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE), hyperplasie des cryptes. Classification de Marsh. 2 biopsies du bulbe et 4 du duodénum proximal LIE > 25 % . Jonas F Ludvigsson. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut 2014;63:1210-1228 6-22 % MC histo + séro-

Classification de Marsh (1) Stage 0 Muqueuse pré-infiltrée ; 5% des patients ont des biopsies de l'intestin grêle normales. Muqueuse pratiquement normale mais dont l'exposition à une charge de gluten peut faire apparaître une hyperlympho cytose intra- épithéliale. Stage I LIE > 30 % des enterocytes. Stage II stade " infiltratif-hyperplasique ". Aspect similaire au précédent mais comporte, de plus, une hypertrophie cryptique avec augmentation de l'activité mitotique et infiltration lymphoïde du chorion. Il existe une hypercellularité du chorion et une hyperplasie des cryptes. Les cryptes deviennent hypertrophiques et la migration cellulaire s'accélère pour remplacer les cellules épithéliales lésées et desquamées. On trouve donc une entérite lymphocytaire avec hyperplasie des cryptes en plus d'une augmentation du nombre de LIE. Charge en gluten : > 3 g/j soit 2 tranches de pain de blé/j 14 j jusqu’à 8 semaines Leffler D. Gut 2013

Classification de Marsh (2) Stage III Ce stade " atrophique-hyperplasique ", correspond à l'aspect dit classique de la Maladie coeliaque. L'atrophie villositaire est partielle dans la classe III A, sub-totale dans la classe III B et totale dans la classe III C. Cela se remarque chez 40 % des patients DH et 10-20 % des parents au premier degré de patients atteints de Maladie coeliaque. En dépit de changements prononcés de la muqueuse, de nombreux individus sont asymptomatiques et donc classés comme cas subcliniques ou silencieux. Cette lésion, bien que caractéristique, ne suffit pas pour le diagnostic de la Maladie coeliaque car elle se retrouve aussi dans le cas de lambliase sévère, d'allergie alimentaire chez l'enfant, de maladie homologue, d'ischémie chronique de l'intestin grêle, de sprue tropicale, de déficiences en immunoglobulines et autre maladies immunes et de rejet de greffons. Stage IV : Atrophie villeuse totale. Ceci peut être considéré comme la dernière étape chez un très petit groupe de patients qui ne répondent pas à un régime sans gluten et qui peuvent développer des complications malignes. Il peut y avoir dépôt de collagène sur la muqueuse et la sous-muqueuse (sprue de collagène, pathologie en liaison avec la Maladie coeliaque).. Les patients du type IV ne répondent en général pas aux traitements de stéroides, immunosuppresseurs ou chimiothérapie.

MC diagnostic Sérologie et histologie positives= maladie coeliaque Symptomatique, sérologie positive et histologie négative: refaire les biopsies après 1-2 ans? Sauf HLA compatible Sérologie négative, histologie positive: chercher d’autres causes d’atrophie. Si recherche négative et HLA compatible, régime d’exclusion. M Esteve Gut 2006

Mc diagnostic futur Tests salivaires , tests sérologiques au doigt VPN 98 %, VPP 60 % Gold standard: IgG antigliadine déaminée

MC diagnostic différentiel Sprue tropicale Entéropathie par HIV Etats d'immunodéficience combinés Dommages causés par des radiations Chimiothérapie récente Maladie homologue Ischémie chronique Lambliase Maladie de Crohn Gastroentérite eosinophilique Syndrome de Zollinger-Ellison Entéropathie autoimmune Enteropathie associée à un lymphome des cellules T Colite collagène Intolérance au gluten

MC allergies associées Intolérance au lactose, fructose

MC traitement Buts: éviter les complications à long terme : ostéoporose, lymphome, hyposplénisme, la dénutrition, les carences alimentaires, complications de la grossesse, maladies auto-immunes. Résultats: forte baisse de prévalence des complications

Akoben Ak Aliment Pharmacol Ther. 2008 MC traitement Eviction complète et définitive du gluten: blé, orge, seigle Cas de l’avoine: exclusion chez 5% des patients Traque du gluten: information Liste des médicaments Rôle de la diététicienne Supplémentation en fer, vit B9, D, B 12, B6, Ca Vaccination pneumococcique - 10 mg gluten/ j seraient bien tolérés. Selon le codex, un aliment est défini sans gluten s’il contient moins de 20 ppm de gluten. Akobeng AK, Thomas AG. Systematic review: tolerable amount of gluten for people with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:1044–52. Akoben Ak Aliment Pharmacol Ther. 2008

Causes d’inefficacité du TT Ingestion (par inadvertance) de gluten (raison la plus fréquente) Diagnostic erroné Intolérance au lactose ou au fructose. Intolérance à d'autres aliments Insuffisance pancréatique exocrine Colite microscopique ou collagène Prolifération bactérienne Syndrome de l'intestin irritable Jéjunite ulcérative Enteropathie associée à un lymphome T Maladie coeliaque réfractaire

MC surveillance Biopsie duodénale Ac anti transglutaminases : 6-12 mois Cas d’une tolérance partielle du gluten: durée du régime? Dépistage familial Ostéoporose, densitométrie osseuse Malabsorption, ferritine, folates, vit D, transa, TSH, P alc, Ca Densitométrie à 55 ans surtout sujets à risques Jafri MR Dig Dis Sci 2007

Kurppa K. Gastroenterology 2014- Leffler DA. Gastroenteroly 2014 MC dépistage familial Pourquoi? Critères Who Comment? Groupes HLA classe 2 : DQ2-DQ8 : 95 % des MC Point de vue des pédiatres A l’étranger: USA Les implications 10 % des proches au 1° 75 % jumeaux monozygotes Etude génétique étendue en 2008 : 7 régions chromosomiques partagées à la fois par la maladie coeliaque et le diabète de type I Tester les proches symptomatiques au 1° S’interroger sur les proches au 1° asymptomat Si pas TT : plus petite taille et infertilité Cosnes J. Gastroenterol Clin et biol 2002 Pédiatres ; pas de biopsie si Ac IgA transglut > 10N et Ac anti endomysium +, symptomes évocateurs, HLA DQ2 ou 8+ Romanos et ses collaborateurs ont mis en évidence un groupe d’allèles non HLA à risque. (8,9) Ainsi, les individus hétérozygotes pour le génotype HLADQ2  et porteurs de ce groupe d’allèles non HLA ont le même risque de développer la maladie que les individus HLADQ2 homozygotes. Romanos et al. Improving coeliac disease rik predicyion by testing non-HLA variants additional to HLA variants. Gut 2013; may23. Kurppa K. Gastroenterology 2014- Leffler DA. Gastroenteroly 2014

Qualité de vie Contraintes sociales Dépression, asthénie, anxiété Vécu contradictoire chez les symptomatiques

MC complications Ostéopénie-fractures osseuses- ostéoporose 34 % (versus 0,3 %) Autre maladies auto-immunes Surmortalité 1,3-3,9 % sans régime tumeurs: adénocarcinome du grèle, lymphome T: RR*6, Adénocarcinome colique Sprue réfractaire : 6-12 mois

Sprue réfractaire Type II: lymphome : présence d’un clone lymphocytaire intra-épithélial anormal Type I: phénotype lymphocytaire intra- épithélial normal ( prednisone, budésonide ou azathioprine) Def : récidive des symptomes sous régime ou inefficacité du régime après plus de 12 mois et persistance d’une atrophie villositaire en ayant exlu un lymphome Touche 1-2 % des patients. Surtout type I. Histologie: Type I infiltration lymphocytaire identique aux MC non TT Type 2 :Déficit d’expression CD 8 des marqueurs de surface, les Cell épitheliales CD3+. Origine oligoclonales des Ly T Type I : corticoth+régime, azathioprine, budesonide, mésalazine Type II plus sévère ; TT idem+ MTX, ciclosporine, anti TNF, cladribine, si lymphome : OP, chiomio, greffe médullaire

MC: Traitements d’avenir Thérapie ciblée: blé transgénique, substances alimentaires permettant de pré-digérer la gliadine (glutenases), intestin « étanche »: empêcher le peptide de franchir la barrière muqueuse, inhiber la fixation des peptides toxiques sur le groupe HLA Régulateurs de tight junctions

MC associations AFDIAG AMIG-EST http://www.afdiag.fr/lintolerance-au-gluten/la-maladie-coeliaque/291-la- maladie-cliaque http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/fr/pdf/guidelines/celia c_disease_fr.pdf http://www.pediatrie.be/fr/la-maladie-coeliaque-intolerance-au-gluten-c-wanty- /711/2 http://www.chu-sainte-justine.org/famille/CISE- description.aspx?id_sujet=100237&ID_Menu=668&ItemID=2a&id_page=1454 &refv=Maladie%20coeliaque http://www.coeliakie.ch/faq.html www.coeliac.org.uk/gluten-free-diet-lifestyle/products-and-services

Questions Est-il recommandé de faire une gastroscopie/coloscopie à intervalles réguliers dans le suivi de la maladie cœliaque ?   A long terme, quel est le suivi médical pour un malade cœliaque : fréquence des gastroscopies, prises de sang, capsule... ? Existe-t-il une relation entre l'allergie au gluten et la maladie cœliaque ? Sait-on s'il y a des cœliaques allergiques ? Les produits avec la mention « peut contenir des traces de gluten » sont-ils consommables ? En tant que malade cœliaque, peut-on manger les aliments où est inscrit «  fabriqué dans un atelier utilisant du gluten »? Gastroscopie + biopsies de suivi si echec du régime sans gluten Capsule : indic US: sérologie positive, refus d’endoscopie; CD compliquée JF Ludvigsson. Gut 2014

Référentiels JF Ludvigsson. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut 2014;63:1210-1228 A Rubio-Tapia. American College of gastroenterology clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol 2013; 108:656–676 Orpha.net C Cellier 2002 MC faut-il dépister?

Organigramme des sprues réfractaires