Bonnes pratiques pour l'achat des Tests de Diagnostic Rapide (TDRs) et des Combinaisons Thérapeutiques à base d'Artemisinine (CTAs) OMS/UNICEF Séminaire sur les Politiques Pharmaceutiques 15 juin 2011, OMS, Genève Silvia Schwarte Diagnostic, Traitement et Vaccins Programme mondial de lutte antipaludique

Résumé Diagnostic Traitement – Directives de l’OMS World Health Organization 26 March, 2017 Diagnostic – Directives de l’OMS – Bonnes pratiques d'achat – Tests de Diagnostic Rapide (TDRs) : Assurance qualité : Programme d’évaluation des résultats des TDRs Critères de sélection de l’OMS pour l’achat des TDRs Contrôle qualité : Programme d’évaluation de lots de TDRs Traitement – Directives de l'OMS – Bonnes pratiques d'achat - Combinaisons Thérapeutiques à base d'Artemisinine (CTAs) : Assurance qualité : Harmonisation des critères Sélection des produits et caractéristiques techniques Contrôle qualité 2

World Health Organization 26 March, 2017 Diagnostic 3

World Health Organization 2ème édition des Directives de l'OMS pour le traitement du paludisme - Diagnostic 26 March, 2017 Diagnostic du paludisme - La confirmation parasitologique rapide à l'aide de la microscopie ou des tests de diagnostic rapide est préconisée pour tous les patients présumés infectés avant le traitement. - Un traitement ne doit être entrepris sur présomption clinique que si le patient n’a pas accès à un diagnostic parasitologique*. Pourquoi confirmation parasitologique? … a pris de l’importance ces dernières années, à mesure que le paludisme régresse dans de nombreux pays suite au succès des interventions intensives au moyen de moustiquaires, de pulvérisations à effets rémanents et de CTA. … améliore la prise en charge des cas fébriles : confirme la nécessité d’un traitement pour les patients à parasitologie positive, et permet d’identifier les personnes à parasitologie négative pour qui une prise en charge différente est indiquée. … prévient une utilisation superflue d’antipaludéens, réduisant ainsi la fréquence des effets indésirables, en particulier chez les personnes qui ont besoin d’un traitement, et la pression médicamenteuse entraînant une sélection des parasites résistants. … permet de fournir les CTAs uniquement aux patients atteints de paludisme à l’heure où la production agricole d’artémisinine se raréfie. … renforce le système de suivi du paludisme, permettant un meilleur ciblage des interventions antipaludiques en fonction des besoins réels et non plus des « cas de fièvre traités comme s’il s’agissait du paludisme ». * dans les deux heures qui suivent l’arrivée du patient 4

Manuel disponible sur internet: World Health Organization 26 March, 2017 Bonnes pratiques de sélection et d'achat des tests de diagnostic rapide du paludisme Manuel disponible sur internet: http://www.who.int/malaria/publications/ atoz/9789241501125/en/index.html 5

Vulnérabilités… … par rapport à certains composants des TDRs : … par rapport a l'achat des TDRs :

Liste de vérification pour les achats Étape Activité Entité responsable 1 Critères de sélection des TDRs NMCP 2 Estimation des besoins NMCP + Equipe de prévisions 3 Budgétiser et préparer les prévisions 4 Définir les spécifications techniques 5 Méthode d'achat et documents des appels d'offre Unités d'achat + NMCP 6 Appels d'offre Procurement Unit 7 Evaluer les offres et contrats attribués Procurement Unit + NMCP 8 Assurance qualité dans l'achat 9 Contrôle qualité par les lots 10 Transport, dédouannement et réception Procurement Unit +Approvisionnement 11 Surveillance 12 Amélioration continue

Étape 1 Sélection du TDR approprié

1.1 Espèces de parasite et antigènes ciblés Les TDRs actuellement sur le marché sont désignés de indentifier les combinaisons parasitaires suivantes : Pf only* Pf/Pv* Pf/Pvom Pf/pan* Pf/pan/Pv* Pv only* pan only * Produits testés par OMS/FIND et inclus dans les critères de sélection de l'OMS pur l'achat

Étape 1 Sélection du TDR approprié

World Health Organization 1.2. Programme de l’OMS/FIND d’évaluation des résultats des tests de diagnostic rapide 26 March, 2017 Programme effectif depuis 2008. Mécanisme éprouvé per-mettant une évaluation normalisée en laboratoire de l’efficacité des tests de diagnostic rapide => Distinction entre les tests efficaces et les tests peu fiables en vue d’orienter les achats et de fixer les priorités pour l’admission à la préqualification de l’OMS Critères d’évaluation : – Résultats de détection de l’échantillon (PDS)* à 2000 et 200 parasites/μL – Taux de faux-positif – Taux de tests non valides – Thermostabilité – Facilité d’utilisation * appelée « Taux de détection » dans la série 1 11

World Health Organization Résultats des TDR lors de la phase 2 des séries 1 et 2 sur des échantillons de type sauvage (clinique) contenant le P. falciparum dans des densités faibles (200 parasites/μl) et élevées (2000 ou 5000 parasites/μl) de parasite et sur des échantillons négatifs propres 26 March, 2017 Résultat de détection de l’échantillon à 2000 parasites/μl Taux non valides Taux de faux positifs Résultat de détection de l’échantillon à 200 parasites/μl 12

1.2. Programme de l’OMS/FIND d’évaluation des résultats des tests de diagnostic rapide Série 1 Série 2 Série 3 Série 4 Fabricants 21 13 23 30 (EoI) TDRs soumis 41 29 50 82 TDRs re-soumis - 25 Rapport Avril 2009 Avril 2010 Août 2011 2012 Conformité des TDRs selon les critères d'achat de l'OMS 15 (36,6%) 11 (37,9%) ?

Limitations d'utilisation de la sensibilité des essais de terrain Définitions Sensibilité : Pourcentage de patients infectés qui auront un résultat positif dans le test evalué, déterminé par rapport au résultat de référance / du test "gold standard". Résultats de détection de l’échantillon (PDS) : Un résultat entre 0 et 100 calculé sur la base q'un TDR donne un résultat positif avec tous les tests évalués et venants du même lot d'échantillon à une densité parasitaire specifique (c'est à dire 4 tests à 200 parasites/μL, ou 2 tests à 2000 parasites/μL). Les tests non valides sont exclus de l'analyse. Lecture: 100 panels de Pf à 200 parasites/μL 40 panels de Pv à 200 parasites/μL

Étape 1 Sélection du TDR approprié

1.3 Critères de sélection de l’OMS pour l’achat des TDRs 1. Espèces de parasites et transmission : 1.1 Plasmodium falciparum 1.1.2 dans les zones de transmission élevée : Le résultat de détection de P. falciparum doit être d’au moins 50 % à 200 parasites/μL. 1.1.1 dans les zones de transmission faible et modérée : Le résultat de détection de P. falciparum doit être largement supérieur à 50 % à 200 parasites/μL (par ex. >75 %). 1.2 Plasmodium vivax dans les zones de transmission faible et modérée : Le résultat de détection de P. vivax doit être équivalent à celui du P. falciparum, soit largement supérieur à 50 % à 200 parasites/μL. 2. Taux de faux positif : inférieur à 10 % 3. Taux de TDR non valides : inférieur à 5 % 1. Espèces de parasites et transmission : 1.1 Plasmodium falciparum 1.1.2 dans les zones de transmission élevée : Le résultat de détection de P. falciparum doit être d’au moins 50 % à 200 parasites/μL. 1.1.1 dans les zones de transmission faible et modérée : Le résultat de détection de P. falciparum doit être largement supérieur à 50% à 200 parasites/μL (par ex. >75 %). 1.2 Plasmodium vivax dans les zones de transmission faible et modérée : Le résultat de détection de P. vivax doit être équivalent à celui du P. falciparum, soit largement supérieur à 50 % à 200 parasites/μL. 2. Taux de faux positif : inférieur à 10 % 3. Taux de diagnostic erroné : inférieur à 5 % Autres éléments pertinents à considérer pour l’achat de tests de dépistage rapide du paludisme : Stabilité aux températures de stockage, de transport et d’utilisation prévues Facilité d’utilisation et Besoins dans le cadre du programme (formation, capacité de production, délais d’approvisionnement, etc.) Prix, c-à-d. coût total d’investissement Évaluation des lots : toujours recommandée Autres éléments pertinents à considérer : Stabilité Facilité d’utilisation, besoins dans le cadre du programme Prix Évaluation des lots (Étape 9)

product_testing/malaria-rdt-product-testing World Health Organization Guide interactif de FIND (I) Résultats de l’évaluation des TDRs des séries 1 et 2 26 March, 2017 http://www.finddiagnostics.org/programs/malaria/find_activities/ product_testing/malaria-rdt-product-testing 17

Guide interactif de FIND (II) Résultats sous forme de tableau World Health Organization Guide interactif de FIND (II) Résultats sous forme de tableau 26 March, 2017 18

Guide interactif de FIND (III) Résultats sous forme de colonnes World Health Organization Guide interactif de FIND (III) Résultats sous forme de colonnes 26 March, 2017 19

Étape 2 Estimation des besoins 2.1 Quantification Régions avec aucune donnée de surveillance de paludisme Régions avec des données de surveillance du paludisme peu fiables Régions avec de sérieuses données de surveillance du paludisme mais des données peu fiables sur la quantité utilisée des TDRs Régions avec de sérieuses données de surveillance du paludisme et des données sur la quantité utilisée des TDRs 2.2 Transformation des besoins estimés en commandes Stocks de sécurité Comme il est impossible d'estimer les besoins en TDRs précisément et d'être certain des prestations du fournisseur, il est nécessaire d'avoir un stock donné de TDRs afin de répondre aux fluctuations de l'offre et de la demande ainsi que de réduire tout risque de rupture de stock. Comme les stocks élevés augmentent les coûts d'inventaire (en matière de personnel, de stockage, d'altération, de péromption et de vol), la plupart des systèmes publics d'approvisionnement doivent prendre en compte ce stock de sécurité minimal de RDT.

Régions avec de sérieuses données de surveillance mais des données peu fiables sur la quantité utilisée de RDTs Données enregistrées : nombre total de cas de paludisme reporté, nombre de cas de paludisme confirmé par microscopie, nombre total de lamelles examinées par microscopie, nombre de cas de paludisme confirmé par TDR, nombre de TDRs effectués. Etape 1 : Etape 2 :

Étape 4 Definir les spécifications techniques Cassettes Card Dipstick Hybrid Target malaria parasite species – espèces ciblées de parasite du paludisme 4.2 Target antigens – antigène cible 4.3 Format and ancillary items – format de présentation et éléments annexes 4.4 Diagnostic performance. – performance du diagnostic 4.5 Sensitivity and specificity. – sensibilité et spécificité 4.6 Stability of results... – stabilité des résultats 4.7 Declared reading time.. – temps de lecture spécifié 4.8 Shelf-life..... - durée de vie des RDT 4.9 Packaging and kit contents. – conditionment et contenu du kit 4.10 Labelling... - étiquetage 4.11 Product information for users (package insert). – information sur le produit pour les utilisateurs Ancillary items  a sterile lancet (in the box), Lancette stérile  a blood collection device (in the box or pouch), instrumnent de prélevement sanguin/instrument de transfert  a buffer bottle and dropper (in the box or pouch), solution tampon  an alcohol swab (in the box), and Tampon imbibé d'alcool  appropriate desiccants, dessicatif approprié

Étape 9 Évaluation des lots (I) Évaluation des lots – Pourquoi ? - Résultats des séries 1 + 2 confirmés : variabilité des résultats au sein d’un même lot ou d’un même test - Convaincre le personnel médical / les utilisateurs / les organismes de réglementation que les tests sont fiables Évaluation des lots – Quand ? - avant l’expédition (!) - après l’expédition - après la distribution Évaluation des lots – Où ? - Le Malaria RDT Quality Assurance Laboratory, Research Institute for Tropical Medicine (RITM), Muntinlupa City, Philippines - Le laboratoire d’épidémiologie moléculaire, Institut Pasteur du Cambodge, Phnom Penh, Cambodge

Étape 9 Évaluation des lots (II) Évaluation des lots – Comment ? 1. Envoyer une demande d’évaluation de lots à mal-rdt@wpro.who.int ou info@finddiagnostics.org, au minimum deux semaines avant l’envoi des tests au laboratoire à évaluer. 2. Vous recevez un formulaire spécifiant le volume d’échantillon à envoyer et le mode d’expédition à utiliser. 3. Renvoyer le formulaire de demande rempli au coordonnateur d’évaluation des lots. 4. Envoyer les échantillons de tests de diagnostic rapide au laboratoire indiqué (environ 125 tests de P. falc. uniquement ou 175 tests de P. falc. et pan-spécifiques associés (ou spécifiques de P. vivax). 5. Vous recevez les premiers résultats dans un délai de 5 jours ouvrés après la réception des tests. 6. Les TDRs restants sont stockés et évalués tous les six mois jusqu’à la fin de leur durée de vie. Vous recevez un rapport des résultats tous les six mois. Coûts : L’institution couvre les frais de transport. L’évaluation de contrôle de la qualité est effectuée gratuitement.

World Health Organization 26 March, 2017 Traitement 25

World Health Organization 2ème édition des Directives de l'OMS pour le traitement du paludisme - Traitement 26 March, 2017 5 ACTs pour le traitement du paludisme à falciparum non grave : artemether – lumefantrine (AL), artesunate – amodiaquine (AS+AQ), artesunate + mefloquine (AS+MQ), artesunate + sulfadoxine-pyrimethamine (AS+SP), dihydroartemisinin – piperaquine (DHA-PPQ) Antigametocyte medicine : Dose unique de primaquine (0,75 mg/kg) utilisée comme médicament gamétocytocide dans le traitement du paludisme à falciparum, en particulier dans le cadre des programmes de pré-éradication et d’éradication. Paludisme grave à P. falciparum : Artésunate parentérale (IV ou IM) est le médicament de choix pour le paludisme grave dans tous les groupes d'age et doit être utilisé en préférance à quinine (réduit significativement le risque de décès, risque moindre de hypoglycémie). L'artémeter doit seulement être utilisé si aucun des alternatives sont disponibles puisque son absorption peut être "erratic". 26

Pré-qualifiée par l'OMS en 2010 Artésunate 60mg, poudre pour solution injectable fabriquée par Guilin Pharmaceutical Co. Ltd Il est recommandé dès l'admission du patient une dose de 2.4 mg/kg de poids corporel (IV ou IM) à 0 heure, 12 heures et 24 heures, puis toutes les 24 heures. Dès que le patient peut avaler, il doit recevoir ensuite un traitement complet avec une combinaison thérapeutique à base d'artémisinine. Il faudra ajouter la solution de bicarbonate de sodium à 5% (1ml) dans le flacon de poudre d'artésunate (fourni) et l'agiter 2-3 minutes pour une meilleure dissolution. Ensuite, Pour injection IV : ajouter dans le flacon 5 ml de solution de glucose à 5% ou 5 ml de solution saline afin d'obtenir une concentration de solution de 10 mg/ml d'artésunate et de l'injecter lentement au patient. Pour injection IM : ajouter dans le flacon 2 ml de solution de glucose à 5% ou 2ml de solution saline afin d'obtenir une concentration de solution 20 mg/ml d'artésunate. Pré-qualifiée par l'OMS en 2010

Bonnes pratiques d'achat pour les antipaludéens à base d'artémisinine World Health Organization 26 March, 2017 Traduction française en préparation Bonnes pratiques d'achat pour les antipaludéens à base d'artémisinine Developpé en collaboration avec de nombreuses agences nationales et internationales de financement et d'achat Liste de vérification pratique et concise en 16 étapes pour l'approvisionnement de médicaments sûrs et efficaces Manuel répond aux nouvelles normes rigoureuses internationales de qualité développées par le Fonds mondial, UNICEF, UNITAID, USPMI, Banque Mondiale, OMS Défis posés par les traitements à base d’artémisinine Substance active : origine végétale, instabilités chimiques Sources d’approvisionnement : complexes, fragmentés Agences de financement et d’achat : critères hétérogènes pour l'assurance de qualité Fabricants : Bonnes pratiques de fabrication (BPF) et documentation de qualité Autorités régulatrices: experience d'évaluation, système de contrôle Augmentation des financements Médicaments chers, très rentables Commercialisation de produits de qualité inférieure, ne répondant pas aux normes, inefficaces et peu sûrs / dangereux Répercussion sur la santé et vie des patients Crédibilité des programmes de santé Tare pour les systèmes de santé, Surcharge des unités de soins Résistance => Gr. tr. sur la gestion des achats et de la chaîne d’appro. de RBM, 9-10 juillet 2007, Arlington, Virginie, E.-U. : Besoin de directives Manuel disponible sur internet: http://whqlibdoc.who.int/publications/ 2010/9789241598927_eng.pdf 28

Liste de vérification pour les achats Étape Activité Entité responsable 1 Choisir des antipaludéens sûrs et efficaces Ministère de la Santé, directeur des programmes nationaux 2 Estimer les besoins Directeurs de programme, service de gestion des achats, … 3 Obtenir le financement Directeurs de programme, en consultation avec le ministère de la santé 4 Définir les spécifications du produit Spécialistes techniques 5 Choisir le mode d’acquisition et préparer la documentation pour les appels d'offres Service de gestion des achats 6 Appels d’offres Service de gestion des achats, … 7 Examen des soumissions et de leur validité 8 Évaluation de la qualité des produits Responsables de l’assurance de la qualité 9 Évaluation commerciale des soumissions 10 Contrats 11 Inspection et contrôle de qualité avant expédition Service de gestion des achats et service d’assurance de la qualité 12 Bureau de dédouanement et réception Section compétente du service des achats chargée de la logistique, de la réception des marchandises, du contrôle des stocks et des comptes rendus 13 Contrôle de qualité après expédition Responsables des achats et service d’assurance de la qualité, en collaboration avec l’autorité nationale de réglementation 14 Stockage et distribution Les responsables de l’évaluation technique 15 Surveillance des prestations du fournisseur Service d'assurance de la qualité, Magasinage 16 Surveillance des variations

Critères de sélection harmonisés (I) World Health Organization 26 March, 2017 UN des deux critères de sélection cliniques ci-après : Inclusion aux directives de l’OMS pour le traitement du paludisme et aux directives nationales de traitement, ou Inclusion aux directives nationales de traitement, mais pas à celles de l’OMS, après approbation du comité technique d’examen PLUS les critères de sélection de qualité ci-après : Sélectionner en priorité les produits préqualifiés par l’OMS ou enregistrés auprès d’une autorité de réglementation des médicament rigoureuse S’il existe moins de deux produits préqualifiés par l’OMS ou enregistrés auprès d’une autorité de réglementation des médicaments rigoureuse, ou si les produits conformes à ces normes ne sont pas disponibles, sélectionner des produits qui répondent en partie aux critères de qualité 30

Respect de tous critères demandés World Health Organization Critères de sélection harmonisés (II) Critère partiel d'assurance qualité World Health Organization 26 March, 2017 26 March, 2017 BPF conformité attestée après inspection par l'OMS ou par une autorité de réglementation rigoureuse (ARR) relative à la forme galénique concernée Soumission du Dossier Produit au Programme PQ de l'OMS ou au ARR et acceptation de examiner le dossier Approbation du produit après examen technique par un “Groupe examinateur d'experts" (GEE) convoqué par l'OMS sur les points suivants: - Information sur l'enregistrement du produit, - Réglementation du produit pharmaceutique finis et du site de production, - Spécifications du produit finis et respect des normes de la pharmacopée internationale (si disponibles), - Données sur les tests de stabilité (aussi bien des études de stabilité accélérées qu' en temps réel dans la Zone IV) en accord avec les directives de ICH et/ou de l'OMS, - Information sur l'étiquetage, - Caractéristiques des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et certification, - Données d'innocuité et d'efficacité. Respect de tous critères demandés 31 31

Pour les antirétroviraux, les antipaludéens et les antituberculeux Nouvelle politique d’assurance qualité du Fonds mondial et sélection des produits pharmaceutiques finis World Health Organization World Health Organization 26 March, 2017 26 March, 2017 Pour les antirétroviraux, les antipaludéens et les antituberculeux Si 2 produits finis ou plus préqualifiés par l’OMS ou agréés par une autorité de réglementation Le récipiendaire principal doit acheter l’un de ces produits finis Si le produit n’est pas disponible* Nombre de produits finis préqualifiés par l’OMS ou agréés par une autorité de réglementation Le récipiendaire principal peut acheter un produit fini recommandé par le Comité expert d’évaluation Si 1 ou 0 produit fini préqualifié par l’OMS ou agréé par une autorité de réglementation * Incapacité à fournir la quantité suffisante de produit dans un délai de 90 jours après la commande Avec l’autorisation de Mme Sophie Logez, le Fonds mondial 32 32

World Health Organization Étape 1: Selection of médicaments Produits disponibles à l'achat par l'OMS/UNICEF et GFATM 26 March, 2017 26 March, 2017 Concentration Forme galénique Fournisseur Présentation Emballage préqualifiés par OMS (dernière mise à jour 13.06.2011) approuvés par ARR approuvés par GF-GEE only ERP approved at present: AS + SP 50mg + 500/25 mg, Guilin, China, Tablets, but not on WHO/UNICEF procurement list pack of 5  Guilin, China  Powder for injection 60mg + diluent  Artésunate 33 33

Étape 11 : Contrôle qualité Exemple : Fonds mondial World Health Organization World Health Organization Étape 11 : Contrôle qualité Exemple : Fonds mondial 26 March, 2017 26 March, 2017 Contrôle qualité Tous les produits pharmaceutiques finis (y compris les produits A et B) Produits approuvés par le Comité expert d’évaluation et autres que A et B Responsabilité Récipiendaire principal ou sous-récipiendaire ; les coûts peuvent être inclus au budget de la subvention Secrétariat du Fonds mondial, payé par le Secrétariat du Fonds mondial Condition(s) Conformément aux bonnes pratiques d’achat Notification au Fonds mondial déposée par le récipiendaire principal si le Fonds mondial n’a émis aucune objection Quand Après réception des médicaments au niveau national Avant l’expédition des médicaments dans le pays Échantillon Prendre des échantillons aléatoires à différents points de la chaîne d’approvisionnement (conformé-ment à un plan donné, tous les produits/lots ne seront pas évalués) Par l’agent d’expédition de SGS au site de production Fréquence Échantillonnage aléatoire, établi par le récipiendaire principal Obligatoire pour l’ensemble des commandes Laboratoire Sélectionné par le récipiendaire principal, soit un labo préqualifié par l’OMS, soit un labo certifié ISO/CEI 17025 pour le champ d’application requis des tests de médicaments Deux laboratoires mandatés par le Fonds mondial : SGS, Pays-Bas et NIDQC, Vietnam (OMS-préqualification) Procédures et essais Méthodes de la pharmacopée (Int Ph, BP ou USP) dans la mesure du possible, sinon les méthodes du fabricant Communication des résultats Communication des résultats au Fonds mondial Résultats publiés sur le site du Fonds mondial 34 34

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