Antibiotiques et Pharmacovigilance Ghada Miremont-Salamé 25 mai 2004

Bilan EI des antibiotiques au Centre Régional de Pharmacovigilance de Bordeaux 2003 Total des d’Effets Indésirables (EI) en 2003 1156, dont 824 (71%) notifiés par les hôpitaux et cliniques Total des EI des Antibiotiques Systémiques (classe ATC J01 ) 147 (soit 13%) dont 127 (86%) notifiés par les hôpitaux et cliniques

Bilan EI des antibiotiques Bordeaux 2003 Répartition des 127 EI notifiés par les hôpitaux et cliniques EI cutanés : 34 (27%), dont 1Lyell, 2 PEAG EI hématologiques : 24 (19%), dont 4 aplasies EI hépatiques : 11(9%) EI digestifs : 9 (7%) EI neuro-psychiatriques : 6 (5%) EI allergie généralisée : 5 (4%), dont 1 choc anaphylac EI rénaux : 4 EI appareil locomoteur : 5 EI électrolytiques : 2

Bilan EI des antibiotiques Bordeaux 2003 Classe d’antibiotique incriminé par ordre décroissant Bêta- lactamines Fluoroquinolones Macrolides et apparentés Aminosides Polypeptides Linézolide Acide Fusidique …Mais association de 2 classes ou plus dans plus de la moitié des cas

Bilan EI des antibiotiques Bordeaux 2003 Sous-notification bien sûr, Mais l’important est de signaler les EI inattendus ou graves, surtout pour les antibiotiques récents  SIGNAL

Problèmes diagnostiques, Imputabilité, conduite à tenir Associations d’antibiotiques (et autres médicaments concomittants) : Quel(s) médicament(s) en cause? Quel(s) médicament(s) arrêter ou poursuivre ? Pour les EI cutanés ou allergiques, détailler chronologie +++ et …limite des tests cutanés

Problèmes diagnostiques et thérapeutiques : exemple EI se succédant malgré changement d’antibiothérapie : quelle alternative thérapeutique ? Ostéite chronique du sternum après chirurgie cardio-vasculaire à S aureus Méti-S : oedème de Quincke, érythrodermie sous ofloxacine -acide fusidique - amoxicilline et acide clavulanique bicytopénie puis réaction allergique (éruption, bronchospasme) sous rifampicine - pristinamycine

Bilan EI des antibiotiques Bordeaux 2003 Sous-notification bien sûr, Mais l’important est de signaler tous les EI inattendus ou graves, surtout pour les antibiotiques récents  SIGNAL

Quelques problèmes de pharmacovigilance avec les antibiotiques récents…

Linézolide (Zyvoxid®) Atteintes hématologiques connues dès mise sur le marché Interactions potentielles : IMAO (ex: tramadol, sd sérotoninergique) …Mais aussi neuropathies périphériques lors de traitements prolongés

Moxifloxacine (Izilox®) Mêmes EI que les autres fluoroquinolones : tendineux, articulaires, neuro-psychiatriques, etc. …Mais risque plus important d’allongement du QT et de torsades de pointes

Télithromycine (Ketek®) prudence si myasthénie plusieurs cas d'aggravation de myasthénie, dont un décès : aggravation de la faiblesse musculaire, dyspnée ou insuffisance respiratoire aiguë, dans les heures suivant la première prise prescription déconseillée chez les malades myasthéniques, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique et sous surveillance étroite

De nouveaux mécanismes d’interaction médicamenteuse à l’horizon pour des antibiotiques anciens…

Macrolides et nouveaux mécanismes d’interaction médicamenteuse P-glycoprotéine (Pgp) : protéine transmembranaire, microvillosités intestinales, mais aussi SNC, reins, etc. «molécule de transport»: rôle en particulier dans excrétion des médicaments dans la lumière intestinale inhibiteurs de la Pgp sont en général aussi inhibiteurs enzymatiques du CYP 450

Macrolides et nouveaux mécanismes d’interaction médicamenteuse Digoxine et macrolides : digoxine : élimination rénale (90%) étude chez malades hospitalisés : augmentation de la digoxinémie Précautions d’emploi en cas d’association à clarithromycine ou érythromycine Colchicine et macrolides : - cas isolés d’intoxication à la colchicine lors d’association à clarithromycine, érythromycine ou josamycine

Et toujours des problèmes de pharmacovigilance avec des antibiotiques plus anciens…

Suivi thérapeutique pharmacologique et prévention de la toxicité des antibiotiques K. Titier, SFP, Strasbourg , 2004 Aminosides : dosages vallée (15 minutes avant injection suivante) pour toxicité : niveau de preuve moyen interprétation lors d’administration espacées ? (plutôt dosage 8-14h après l’administration)

Suivi thérapeutique pharmacologique et prévention de la toxicité des antibiotiques Polypeptides (vancomycine, teicoplanine) : - dosages vallée pour toxicité : niveau de preuve élevé - administration en perfusion permet de diminuer la toxicité

Suivi thérapeutique pharmacologique et prévention de la toxicité des antibiotiques En 2003, plusieurs cas d’insuffisance rénale (admissions en réanimation médicale, étude de 6 mois) sous aminosides ou vancomycine : Points à améliorer (toujours) respect des posologies, adaptation des schémas d’administration en fonction de la clairance de la créatinine : détermination de la clairance de la créatinine avant, pendant le traitement

Et pour un anti-infectieux urinaire ancien, déviation d’utilisation nitrofurantoïne (Furadantine®) : indication «  cystite non compliquée de la femme à germe sensible  » déviation d’utilisation avec des traitements « prophylactiques » répétés, etc. : des notifications récentes d’EI connus mais graves++ Neuropathies périphériques Pneumopathies interstitielles, fibroses pulmonaires

Centre régional de pharmacovigilance de Bordeaux lundi-vendredi, 9 -19h 05 56 98 16 07 e-mail : pharmacovigilance@u-bordeaux2.fr  Hôpital Pellegrin, 33076 Bordeaux cedex web : www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr Coordonnées de tous les CRPV dans les 1ères pages du Vidal®