La résistance aux carbapénèmes

Le spectre des carbapénèmes Entérobactéries A. baumannii P. aeruginosa Imipénème (Tiénam) S Méropénème (Méronem) Ertapénème (Invanz) R Doripénème (Doribax)

Épidémiologie de la résistance aux carbapénèmes EARSS, 2009

Épidémiologie de la résistance aux carbapénèmes EARSS, 2009

Résistances naturelles aux Carbapénèmes Métallo-enzymes chromosomiques Aeromonas hydrophila Stenotrophomonas maltophilia Legionella gormanii Chriseobacterium gleum, C.meningosepticum Empedobacter brevis Flavobacterium

Résistances acquises aux Carbapénèmes Enzyme de type carbapénèmase : Classe A (sérine protéase) : KPC Classe B (métallo enzyme) : VIM, IMP, NDM Classe D (oxacillinases) : OXA-48 Enzyme non carbapénèmase + porine/efflux : Classe C ou A + imperméabilité

Hors carbapénèmases : enzyme de classe C Ce que l’on voit le plus chez les entérobactéries … pour le moment ! Céphalosporinase hyperproduite + Imperméabilité (mutant de porine) E.cloacae, E.aerogenes, C.freundii Sélectionné sous pression antibiotique Pas souvent associées à une épidémie

Citrobacter freundii abcès du foie et hémocultures AMX AMC TIC TCC CAZ CF TZP CTX NET GM AN TM OFX CS SXT CIP IPM MOX ATM FEP PIP ERT

Citrobacter freundii abcès du foie et hémocultures TIC TCC TZP NET AN TM OFX CS SXT CIP IPM MOX ATM FEP AMC PIP ERT AMX CAZ CF CTX GM Après 3 semaines de traitement par Tiénam …

Carbapénèmases Classe A / 2f Chromosomique : inductible, carbapénème et Aztréonam hydrolysés, C3G peu touchées NMC-A Enterobacter cloacae 1990 France IMI Enterobacter cloacae 1984 USA SME Serratia marcescens 1982 Angleterre SFC Serratia fonticola Plasmidique : KPC Klebsiella pneumoniae, et autres entérobactéries IMI Enterobacter asburiae, E. cloacae Mutants ponctuels  sensibilité réduite SHV-38 Klebsiella pneumoniae chromosomique GES-variants P. aeruginosa, Enterobacteriacae plasmidique

Carbapénèmases Classe A / 2f KPC : de KPC-1 à KPC-10 Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Salmonella, … les plus fréquentes plus ou moins sensibles à l’acide clavulanique (plutôt moins !) sensibles à l’action de l’acide boronique endémiques côte Est des USA, en Grèce et en Israël

K.pneumoniae : KPC-1 AMX AMC TIC TCC CAZ CF TZP CTX IPM MOX ATM FEP PIP CRO FOX CXM MA ETP MEM CFM

Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

Distribution de blaKPC- (Décembre 2007) Endémicité Rares souches d’Enterobacteriaceae KPC Rares souches de Pseudomonas aeruginosa KPC

Carbapénèmases Classe B / 3 Métallo ß-lactamases Spectre large : hydrolyse des C3G, des carbapénèmes mais pas l’aztréonam Activité zinc-dépendante inhibée par l’EDTA et l’acide dipicolinique Insensible à l’acide clavulanique Les plus fréquentes chez P. aeruginosa IMP en 1988 au Japon : IMP-1 à IMP-26 VIM (Verona imipenemase) en 1999 : VIM-1 à VIM-24 SPM (Sao Paulo imipenemase) en 2002 GIM (German imipenemase) en 2002 NDM (New Dehli metallo-β-lactamase) en 2009

New Delhi Metallo-beta-lactamase NDM-1

Métallo-β-lactamases : une répartition mondiale Metallo-β-lactamases: a last frontier for β-lactams ? Cornaglia G. et al. Lancet 2011

Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre E. coli : VIM-2 Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

Pseudomonas aeruginosa : IMP-13 CS IMP CTX CFP AN GM TM NET ATM FEP CAZ CFS TIC TCC PIP TZP FOS K SXT NOR CIP OFX

Expression hétérogène des MBL chez les Enterobacteriaceae Détection difficile CMI mg/l Imipénème Méropénème IMP 32 - >128 ≥128 S.marcescens VIM 64 64 IMP 0,25 - >128 0,25 - 64 K.pneumoniae VIM 2 0,5 Enterobacter Citrobacter IMP 0,25 - 8 0,25 - 8 E.coli VIM 1 - 8 0,5 - 4 Shigella flexneri

Carbapénémases de Classe D Oxacillinases Pas sensibles à l’action de l’acide clavulanique Nombreux types dont ceux à activité carbapénèmase Chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli OXA-48 Bas niveau de résistance aux carbapénèmes sensibilité aux C3G mais souvent associée à des BLSE Maghreb, Turquie, Egypte, Israël

Carbapénémases de Classe D Oxacillinases Chez A. baumannii Oxacillinases spécifiques à Acinetobacter spp. Oxa-23, répartition mondiale Oxa-58, Oxa-40, Oxa-143… surexpression de l’oxacillinase naturelle Oxa-51 Chez P. aeruginosa Oxa-50, Oxa-51, Oxa-60 bas niveau de résistance aux carbapénèmes mais qui peut être potentialisé par des mécanismes complémentaires (efflux, imperméabilité…)

Carbapénèmase de Classe D / 2d Oxacillinases

Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre K.pneumoniae : OXA 48 + … AMX CXM ATM TIC CAZ TCC FEP PIP AMC CTX IPM CF FOX CRO TZP SHV-1 OXA-48 (IPM) OXA-47 SHV-2a (BLSE) TEM-1 Mutation porine Poirel, Héritier, Tolun, Nordmann AAC 2004 Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

K.pneumoniae (Liban) : OXA 48 Souche du Kremlin Bicêtre AMX AMC TIC TCC CAZ CF TZP CTX IPM CRO FOX CXM MA ETP MEM CFM MOX ATM FEP AMC PIP ETP IPM Souche du Kremlin Bicêtre

Carbapénèmase de Classe D / 2d Oxacillinases Pour ‘’simplifier’’ : le rôle de l’Oxacillinase 48 ? K. Pneumoniae  E. coli référence (OXA-48) IPM CAZ ATM CTX TCC Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

http://www.invs.sante.fr/surveillance/enterobacteries/default.htm 17/05/2011

http://www.invs.sante.fr/surveillance/enterobacteries/default.htm 17/05/2011

Géographie des cas d’EPC répertoriés au 17/05/2011 80% des épisodes sont en lien avec l'étranger ( rapatriement, hospitalisation , voyage ) Maroc = OXA 48 essentiellement. 11 épisodes sans lien avec l'étranger dont 9 OXA 48