Prise en charge de la maladie de Waldenström V Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

Maladie de Waldenström Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants: 1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence augmente à 36,4 chez l’homme et à 16,4 chez la femme après 75 ans. Age moyen: 63 ans Représente 2% des hémopathies malignes Aux Etats-Unis: entre 4000 et 8000 patients Pas de registre épidémiologique. Formes familiales

Maladie de Waldenström: prédisposition familiale? Treon et al, Ann Oncol 2005 20% of the patients have a first - degree relative suffering from a lymphoproliferative disease or monoclonal gammopathy N=2144 LPL/WM First – degree relatives WM X 20 NHL X 3 CLL X 3.4 MGUS X 5 Pitié-Salpêtrière data: 88 family clusters 142 samples 32 CLL, 11 WM, 11 LNH, 9HD, 25 any B-cell malignancies Krinstinsson S et al, Blood 2008 112 3052-56

CRITERES DIAGNOSTIQUES

Critères diagnostiques 2nd international workshop on WM, Owen 2003 Athens 2002 IgM monoclonale quelque soit le taux. Infiltration médullaire par des lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes Infiltration médullaire à la BOM diffuse, interstitielle ou nodulaire une infiltration paratrabéculaire doit faire éliminer un LNH folliculaire Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23- Parfois (15-20% des cas) CD5+ CD10-CD23- CD5+ CD10- CD23+ CD5- CD10+ CD23+/- At the second workshop in athens, the following diagnostic criteria were suggested: IgM, bone marrow infiltration and a immunophenotype with CD20 positive cells and CD5,CD23 negative cells

MW: une entité à part entière Assimilé aux LNH de la zone marginale, LPL, et immunocytome (REAL, OMS) Différenciation du clone indépendante de l'IL-6 (Lévy 1994) Mutations somatiques: sélection par l'antigène (Wagner 1994) Différence d’expression des gènes en microarray entre les lymphocytes B de la MW et de la LLC: entité différente de MM et LLC (Gutierrez Leukemia 2007) Analyse protéomique sur cellules B triées WM; LZM, LLC : expression différente de 129 protéines entre les 3 entités: permet de différencier les 3 dont les formes frontières LZM/ WM (Vallat 2008)

MW et microenvironnement B-Cell Lymphoplasmacytic Cell Plasma Cell  IgA, IgG CD40L B-LYS APRIL PDGF VEGF BLIMP1 PAX5 IRE1 XBP1 IgM Mast Cells IL-5, IL-10; SCF; sCD27 Ho et al 2005, Tournilhac et al 2006

Manifestations cliniques de la maladie de Waldenström Syndrome hyperviscosité Interaction proteine-proteine Cryoglobuline type I HCT, PLT, GB IgM Neuropathie (20%) Cryoglobuline II (5%) Agglutinines froides(<5%) Amylose (1%) Adenopathies, SM <18% Fatigue Signes B Cytokines?

Diagnostic différentiel Parmi les dysglobulinémies IgM Différentiel IgM MGUS, Myélome IgM, LLC Parmi les proliférations lymphoplasmocytaires Clairement différent du MALT, des LLC Distinct des MZL ganglionnaires Distinct des Lymphomes lymphoplasmocytaires Quelles différences avec les LNH spléniques de la zone marginale?

Diagnostic différentiel Le LNH de la zone marginale avec une IgM est il ou non une entité distincte de la MW? La MW est une maladie à point de départ médullaire L’immunophénotype peut aider (expression CD22 fort, bcl-2-, CD25- etc..) La cytogénétique peut aider pas de del(6q), del(17q21), del 7q, trisomie 3, etc…. Il persiste des cas insolubles Intérêt d’inclure ces patients dans des essais cliniques communs Collecter le maximum d’informations biologiques

X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire Comparaison de la MW et des autres hémopathies avec infiltration lymphoplasmocytaire Entité BM+ GG / rate extra-nodal IgM infiltration BM WM 100% 20% rare Diffuse MALT variable commun +/- X LPL 0% (IgA,IgG) LZM ganglionnaire 45% 30% LZM splénique 80% LN:rare 40% X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire

Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement

Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement Notion de Waldenström asymptomatique pas de traitement curatif 20% à 25% des cas sont asymptomatiques au diagnostic et ne nécessitent pas de traitement ( médiane évolution vers un traitement: 8 ans) Un traitement précoce dans les lymphoproliférations de bas grade ne prolonge pas la survie This metabolite has been shown to inhibit several enzymes involved in DNA and RNA synthesis It also inhibits protein synthesis. these effects kill lymphocytes by impairing their growth and by activating a genetic cell death program called apoptosis.

Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement IgM monoclonale doit être monitorée sur l’electrophorèse, le dosage pondéral étant peu reproductif recherche d ’agglutinines froides et de cryoglobuline à la première consultation NFS Béta-2 microglobuline This metabolite has been shown to inhibit several enzymes involved in DNA and RNA synthesis It also inhibits protein synthesis. these effects kill lymphocytes by impairing their growth and by activating a genetic cell death program called apoptosis.

Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement Altération de l’état général, fièvre etc.. Masse tumorale Hb < 10g, plaquettes < 100.000 IgM Symptomatique ( hyperviscosité, neuropathie sévère, cryoglobulinémie etc…) This metabolite has been shown to inhibit several enzymes involved in DNA and RNA synthesis It also inhibits protein synthesis. these effects kill lymphocytes by impairing their growth and by activating a genetic cell death program called apoptosis.

Symptômes liés à l’infiltration tumorale IgM-related disorders BM Symptômes liés à l’IGM Symptômes liés à l’infiltration tumorale MW Symptomatique + MW Asymptomatique - IgM-related disorders MGUS

ANALYSES MULTIVARIEES: LE MODELE PRONOSTIQUE Modèle pas à pas des “hazards” proportionnel comportant les 7 variables sélectionnées avec les résultats des rééchantillonnages par bootstrap Variable avant “Hazard” % analyses Initiation du ratio pas à pas traitement incluant la variable Age 2.714 100 Hemoglobine 1.594 84 Plaquettes 1.714 85 B2-microglobuline 1.587 95 IgM monoclonale 1.695 72 Polynucléaires Neutrophiles 1.533 63 Albumine 1.000 43 Modèle de Cox final Variable avant “Hazard” Initiation du Ratio traitement Age 2.792 Hemoglobine 1.456 Plaquettes 1.970 B2-microglobuline 1.639 IgM monoclonale 1.702 ISSWM ( Morel P : 600 patients, Blood, 2009 )

L’INDEX PRONOSTIQUE: ISSWM Risque Score Total Nb évts Mediane 0.95lcl 0.95ucl Faible 0 ou 1 (sauf âge) 155 (27%) 38 142.5 120.3 195.7 Intermediaire Age>65 ou 2 216 (38%) 87 98.6 81.7 137.2 Elevé >2 203 (35%) 134 43.5 36.6 55.1

ISSWM

TRAITEMENT DE LA MALADIE DE WALDENSTRÖM

TRAITEMENT: LES OPTIONS Alkylant Analogues des purines Anticorps monoclonaux Agents biologiques Intensifications : autogreffe et allogreffe Treatment options in Waldenstrom’s macroglobulinemia are listed on this slide.We have to keep in mind that treatment is needed only in symptomatic patients, with, for exemple hyperviscosity syndrome, bulky disease, symptomatic IGM antibody activity or cytopenias. Patients with smoldering and asymptomatic waldenstrom do not need treatement

Première ligne : chimiothérapie Réponse globale CR Mediane survie sans progression Essais randomisés CLB (Facon 1993, Kyle 2000 Dimopoulos 1994 Garcia- Sanz 2001) 40-80% <5% 26m/46m Clb daily vs intermittent Analogues Purine (Foran 1999, Dhodapkar 2001) 38-79% 24- 40 m F vs Clb WM1 Purine + Cyclophosphamide (Tamburini 2006 Weber 2003) 70-90% 27-36m CHOP ( Buske 2008, Dimopoulos 2002 40-60% 5-10% 22 -24 m R-CHOP/ CHOP Alkylants combinés (Case 1991, Annibali 2005) 80% 15 %? 40 -45 m

Waldenström’s Macroglobulinemia – 1st line WM1 (UK, Australia, France) Véronique Leblond Coordinator Groupe Coopératif Français sur la Leucémie Lymphoïde Chronique Sponsor Randomized phase III Study WM and closely related disorders ( LPL, MZL) requiring treatment Patients Biological study Secondary end point Chlorambucil 8 mg/m2 D1-D10 /month x 12 max Fludarabine (oral) 40 mg/m2 D1-D5/month x 6 max Treatment To compare the efficacy of chlorambucil to that of fludarabine ► response rate Primary end point versus FCG CLL/WM, GELA, GOELAMS in collaboration with Roger Owen and Steve Johnson UK Centers 414 patients: UK+Australia: 214 / France: 200 Number of patients

Cytogenetics: results in 201 patients (1) F. Nguyen Venise oct 2010 201 patients (179: France / 22: UK): cytogenetic analyses 175 WM (87%), 14 MZL (7%), 12 LPL (6%) Sex ratio M/F: 1.96 Median Age: 67 [58-73] % of tumour cells: 53% [8-97] 102 patients: Chlorambucil / 99 patients: Fludarabine Conventional Karyotypes Successful: 161/199 (81%) Clonal Abnormalities: 79/161 (49%) Complexe Karyotypes (> 3 abnormalities): 25/79 (32%) Translocations: 32/79 (40%): balanced: 9 / unbalanced: 23 FISH analyses (8 probes) median: 1 abnormality / patient 0-5 abnormalities

Results (2) Chromosomal abnormalities in WM (n=175) 6q deletion: 44/136 (32%) Trisomy 18: 15/108 (14%) 13q14 deletion: 18/144 (12%) Trisomy 4: 11/137 (8%) TP53 deletion: 11/138 (8%) ATM deletion: 10/135 (7%) Trisomy 12: 5/139 (4%) IGH rearrangement: 3/122 (2%)

Biological correlations with chromosal abnormalities in WM patients Results (3) *:IPSS (Morel et al, Blood, 2009) 6q- (n=44) delATM (n=10) +4 (n=11) delTP53 Age>65* <0.05 Alb<40 0.003 Alb<35 <0.0001 Hb<11.5* Hb<10 <0.04 Plt<100 Gra<1.5* B2M>3* 0.009 B2M>4 <0.02 CRP>35 IgM>20 0.007 IgM>70*

Patient D K : 46,XY[20] FISH : +4, del6q21,-13 CEP4 (Vysis) Probe CEP4 CEP6g-6q21r (Q-Biogen) 13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis)

Progression free survival and time to treatment failure in WM patients Results (4) Progression free survival and time to treatment failure in WM patients according to del TP53 No delTP53 delTP53 p Response rate 55/112 (49%) 6/10 (60%) ns PFS 30 months 19 months 0.04 * 0.07 ** TTF 26 months 8 months 0.001 * 0.001 ** OS *: univariate / **: multivariate analysis

Cytogénétique et syndromes lymphoprolifératifs WM CLL LPL MZL MM Déletion 6q ++++ + ++ +/- Trisomy 4 ++ Délétion 13q14 ++ ++++ + +++ Trisomie 12 + ++ ++ IgH On this slide Cytogenetic findigs observed in WM are compared to those observed in other B chronic lymphoproliferative disorders ; Some cytogenetic abnormalities are mstly observed in WM such as 6q deletion and trisomy 4 - +/- t(9;14) t(11;14) t(4;14) t(14;16) Anomalies diverses t(11;18) Hyper/Hypo +3q,7q-,+18q,8p

Progression Free Survival Events Median (Months) 95%CI Fludarabine 207 105 36.4 30.0; 44.8 Chlorambucil 124 27.1 21.6; 34.2 P=0.01

Time to treatment failure Events Median (Months) 95%CI Fludarabin e 97 45 38.3 31.0; 52.0 Chlorambu cil 81 46 19.5 15.5; 29.3 P=0.001

Overall survival. P=0.1

Immunothérapie Réponse globale RC Mediane de survie sans progression Alemtuzumab (Hunter 2006, Owen 2005) 55-75 % 0 % 6-12 m Rituximab (Dimopoulos 2002 Gertz 2004,Treon 30- 75 % 6-27 m

Immunochemotherapy Overall response rate CR Median PFS Rituximab + fludarabine Treon Blood 2009 43 Treated (20pts) untreated 23 95% 5% Response duration 52 m Median treated :38m Median untreated: 77 m Rituximab + purine analogs ( Treon 2004) 82% 7% 80% at 17m Rituxumab + purine analogs+ cyclo ( Thomas 2007, Vargaftig 2008, Tedeschi 2007 Compain 2010) 80-90% 17% in untreated patients 27 -58m R- 2CDA (Lazlo 2008) (29 pts) 89.6% 28% NA Rituximab +Cyclo+ dexa ( Dimopoulos 2007) 83% 67% PFS at 2years R-CHOP (Buske 2008) (23pts Rummel: 19pts) 91% 9% response duration 63m Median PFS 52 m Rummel median PFS: 40m

Treatment schedule Drug mg/m2 D 1 D 2 D 3 Rituximab IVL 375 Fludarabine PO 40 Cyclophosphamide PO 250 Courses repeated every 4 weeks Infection prophylaxis: - trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine aerosol - valaciclovir median number of courses : 4 (1-6)

RFC: Progression-Free Survival (55 patients) Median PFS not yet reached, 60% at 60 months Median follow-up: 48 months

Time to treatment failure according to previous treatments and quality of the response untreated treated P=0.04 CR+ VGPR MR+PR P=0.06

Bortezomib Overall response rate CR Median PFS 85% 0% 8m 81% 5% WMCTG 03-248 Treon 2007 85% 0% 8m BR 37pts relapse (Ghobrial2010) 81% 5% 15.6 m de PFS PFS à 18 mo 45% (Dimopulos 2005) 60% 11m (Chen 2007 ) 44% 16M R-Bortezomib (Rohatiner 2008) 71% NA Bortezomib+ R+ dexa ( Treon 2009 Untreated ) 96% 22 % 80% at 2 years

Traitement première ligne MW Drogue réponse Vitesse Durée Du traitement coÛt Toxicité Hématologique IO Cellules souches Divers Chlorambucil 50% > 6 m 12-24 m bas modérée non Oui MDS/ LA secondaire Analogues Purine 40-80% 1.5-5 m 2-6 m moyen moyenne oui oui +++ Rituximab 40% 3-5 m 1m élévé aucune Flare IGM Association R+ chimiothérapie 80% rapide 6m élevé Moyenne/élevée Cytopénies durables The choice of the first line treatment depends on how fast the disease needs to be controled, chlorambucil and Rituximab giving a slow disease control. Rituximab is suitable for patients with pancytopenia

Patient classification by comprehensive geriatric assessment (CGA) Group 1 Completely independent No comorbidity Normal, age-matched life expectancy Group 2 Somewhat impaired Group 3 Severely handicapped High comorbidity Reduced life expectancy Mild therapy: control of symptoms duration of the response Low toxicity Control of symptoms Palliative care ? Intensive therapy:  long lasting remissions! Cure? Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:224–237.

First-line treatments in WM Stage Fitness Therapy Standard Alternatives ( trials) Smoldering WM Irrelevant None ? High risk patients???? Active disease Fit R+ chemo (RDC, R+purine analogs, RFC, R BENDA) R+ Bortezomib+Dexa F, C , Bortezomib, Mab monotherapy Autologous , allogeneic SCT unfit CLB F Dose-reduced FC, R BENDA, FCR ? CLB+R or CLB+O or CLB+GA101 MAb monotherapy (R, Ofatumumab, GA 101..)