Hôpital Saint-Louis, Paris Les diabètes de type 1 non auto-immuns J.-F. Gautier Hôpital Saint-Louis, Paris

CLASSIFICATION DU DIABETE (ADA) TYPE 1: carence insulinique par destruction des cellules  TYPE 1 A: auto-immun TYPE 1 B: idiopathique TYPE 2 Association variable du déficit de l’insulinosécrétion et de l’insulinorésistance AUTRES TYPES PARTICULIERS Anomalies génétiques portant sur la cellule beta …

WHO Identified two forms of “idiopathic type 1 diabetes” : One type similar to autoimmune type 1 with the exception of beta-cell autoimmunity, One type referring to diabetes with phasic insulin dependence Diabet Med , 1998, 15:539-553

Plan Aspects cliniques Mécanismes : les faits Mécanismes : les hypothèses Prise en charge

Diabète de Type 1 Idiopathique Enfants et adolescents : Sur 129 patients présentant un diabète déclaré dans l’enfance ou l’adolescence (Floride, USA), 12 patients (9,3%) avait un phénotype particulier: Diabète de type 1 au début de la maladie Rémission de plusieurs mois à plusieurs années Absence de stigmates d'auto-immunité La moitié d'entre eux étaient obèses Maturity-onset diabetes of youth in black Americans (Florida) Winter et al , 1987

Diabète de Type 1 Idiopathique Adultes Age moyen du diagnostic : 40-45 ans Prédominance masculine Obésité dans moins de 50 % des patients Rémission chez plus de 50% des patients Durée de rémission jusqu’à 12 ans (favorisée par un traitement par sulfamide) Rechutes fréquentes (patients obèses) : Phasic Insulin Dependent Diabetes Mellitus « Flatbush Diabetes » Banerji (New York) « DKA in obese African-Americans » Umpierrez (Atlanta)

Idiopathic Type 1 diabetes DKA in obese African-American adolescents (Cincinnati) Pinhas-Hamiel, Diabetes Care, 1997, 20: 484 NIDDM with DKA (Johannesburg, South Africa) Zouvanis, Diabet Med, 1997, 14: 603 Ethnic heterogeneity of DKA (Houston) Balasubramanyan, Arch Intern Med. 1999, 159: 2317 Idiopathic type 1 diabetes (Dallas) Pinero-Pilona, Diabetes Care, 2001, 24: 1014 Atypical diabetes, Ketosis prone type 2 diabetes (Paris) Sobngwi, Diabetic Medicine, 2002, 19: 832

Idiopathic type 1 diabetes: Other populations DKA with NIDDM in Apache Indians (Phoenix) Wilson, Arch Intern Med, 1997, 157: 2098 Atypical Diabetes in Chinese (Hong Kong, Taiwan) Tan, Diabetes Care, 2000, 23: 335 Yan, Intern Med, 2000, 39: 10 Atypical Diabetes in Hispanic and Native Americans (Dallas) Pinero-Pilona, Diabetes Care, 2001, 24: 1014 A novel subtype of type 1 diabetes in Japanese (Osaka) Imagawa, N Engl J Med, 2000, 342:301 DKA with NIDDM in Caucasians (Phoenix) Westphal, Am J Med , 1996;101:19

Diagnostic différentiel Diabète de type 1 lent (LADA) MODY 3 (HNF-1) MODY 1 (HNF-4 ) MODY 5 (HNF-1) Diabète mitochondrial Pancréatopathie

DIABETE TROPICAL Définition - Glycémie > 11.1 mmol/l - Age de début < 30 ans - BMI < 19 (18) kg/m² - Absence de cétose à l’arrêt de l’insuline - Besoins en insuline > 1.5UI/kg/jour - ATCD de malnutrition - calcifications pancréatiques © J-F. GAUTIER ALBERTI KGMM in Diabetes in Africa, 1997

DIABETE DE TYPE 1 IDIOPATHIQUE : 2 ENTITES CLINIQUES ? 50-75% des patients ont une rémission Rémission Prolongée : Jusqu’à 12 ans 25 – 50% ne rentrent jamais en rémission

REMISSION Sobngwi et al. Diabetic Medicine 2002 Probability of being treated by insulin for the 21 patients (Kaplan Meier) 21 patients 10 patients in remission Time in months P(insulin treated) 20 40 60 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Sobngwi et al. Diabetic Medicine 2002

Initial C-peptide predicts 5-yr remission Basal C-peptide Stimulated C-peptide Plasma C-peptide (µg/l) O R (95%CI) 9.1 (1.3-64.5) 8.2 (1.5-44.1) * Threshold 1.7 3.5 SOBNGWI E, et al. Diab Med, 2002, 19 : 832-5

REVERSIBLE INSULIN SECRETORY DEFECT Oral Glucose 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 <14 15-56 57-112 Days after presentation D C-peptide/ D glucose Remission No Remission McFARLANE SI, et al. Diabetic Medicine 2001;18:10-16

MECANISMES LES FAITS

REVERSIBLE INSULIN RESISTANCE UMPIERREZ GE, et al. Diabetes 1995; 44:790-794

REVERSIBLE INSULIN SECRETORY DEFECT IV Glucose UMPIERREZ GE, et al. Diabetes 1995; 44:790-794

Au total Au cours du KPD, il existe : Une diminution de l’action de l’insuline et de la sécrétion d’insuline au moment du diagnostic (patients évalués en euglycémie) Une amélioration de l’insulinosécrétion en réponse au glucose ou au glucagon et de l’action de l’insuline pendant la phase de rémission Une insulinorésistance résiduelle dépendante de l’obésité Une détérioration progressive de l’insulinosécrétion au cours du temps Reviewed in SOBNGWI E et al. Diabetes Metab 2002

MECANISMES LES HYPOTHESES

1. GLUCOTOXICITE Probable retard d’accès aux soins / Diagnostic tardif (Gautier et al, 2001) Compensation de la polydipsie par des boissons sucrées. (Nagazaka et al, 1998) La sensibilité à l’insuline est significativement améliorée avec l’amélioration de l’équilibre glycémique (Umpierrez et al, 1995) Le déficit de l’insulinosécrétion (maximum en période de décompensation) est partiellement réversible (Umpierrez et al, 1995) Au cours de la rémission l’élévation de l’HbA1c > 6,3% est associée à un risque de rechute multiplié par 3 (ROC analysis) (Mauvais-Jarvis et al, submitted)

HYPOTHESE 2: LIPOTOXICITE Les acides gras libres ont un effet sur la sécrétion d’insuline en aigu : Stimulation de l’insulinosécrétion en chronique : inhibition de l’insulinosécrétion Acides gras = substrat de la cétogénèse Il existe une diminution de l’activité antilipolytique de l’insuline chez les Noirs Américains et Africains par rapport aux Caucasiens (Sumner 1999, Buthelezi 2000)

HYPOTHESE 4 & 5 HYPERGLUCAGONEMIE HYPERSTIMULATION ADRENERGIQUE Umpaichitra V, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 HYPERSTIMULATION ADRENERGIQUE

HYPOTHESE 6: FACTEURS GENETIQUES Mutation des gènes impliqués dans l’insulinosécrétion: facteurs de transcription HNF-1 (Boutin 1999, Collet 2000) Autres facteurs de transcription : NGN3, Nkx2.2, PAX4 jouent un rôle essentiel dans la différentiation et la maturation des cellules b. L’invalidation du gène de PAX4 chez la souris  absence de cellules b matures et hyperplasie des cellules a productrice de glucagon

Frequency of the Gly574Ser Mutation in the HNF-1a Gene in African Diabetic Patients Population Genotypes Gly/Gly Gly/Ser Ser/Ser Ketosis-Prone Diabetes (n=80) 75 (93,7%) 5 (7,5%) 0 (0%) Type 1A Diabetes (n=12) 11 (91,7%) 1 (8,3%) 0 (0%) Type 2 Diabetes (n=81) 72 (88.9%) 9 (11,1 %) 0 (0%) Non-Diabetic (n=55) 51 (92,7%) 4 (7,3%) 0 (0%)     Mauvais-Jarvis et al. 2003. Diabetologia, in press

Prise en charge du KPDM Au moment du diagnostic : Phénotype « type 1 » Cétonurie avec ou sans acidose : Insuline Hyperglycémie « sévère » sans cétonurie: Traitement oral (Sulfamides)

Prise en charge du KPDM Quels examens complémentaires ? Recherche d’un facteur de décompensation : Infection ++ Explorations à visées diagnostiques : Imagerie pancréatique: Echographie ICA, anti-GAD (HLA sans intérêt) Peptide C stimulé ? (Test au glucagon) Bilan du retentissement du diabète : Complications microvasculaires, HTA

Prise en charge du KPDM Education : Suivi des patients : Rémission : hypoglycémie, décoctions de plantes… Alimentation : plat commun, riz Certaines communautés valorisent la surcharge pondérale Suivi des patients : Consultations rapprochées Traitement oral pour les patients en rémission Prolonger la rémission (Sulfamides) Le patient « reste diabétique »

Conclusion Le diabète de type 1 idiopathique se caractérise par une sidération transitoire de l’insulinosécrétion L’acidocétose inaugurale ne prédit pas l’insulinodépendance au long cours Il existe 2 modalités évolutives distinctes Phénotype de type 1: type 1 B Phénotype de type 2: KPDM ou type 3? Les mécanismes à l’origine de ce type de diabète demeurent à définir

Approche Multidisciplinaire de la Physiopathologie du Diabète de Type 1 B (PHRC - AOR 02 88) METABOLIQUE Caractérisation métabolique des patients en remission (vs témoins): Glucose et Arginine IV, Clamp, Production hépatique de glucose, Lipolyse, Marqueurs du tonus sympathique, Marqueurs du stress oxydant E Sobngwi: e.sobngwi@wanadoo.fr GENETIQUE ET « PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE » Approche Gènes candidats Étude d’expression de gènes F. Mauvais-Jarvis: FMauvaisJarvis@aol.com APPEL A CANDIDATURE CCA, Doctorants…