Le risque cardio-vasculaire. Une affaire de famille? Les anti-Cox-2 Le risque cardio-vasculaire. Une affaire de famille? R. Niamane. Hôpital Militaire Avicenne. Marrakech.

Naissance d’une nouvelle classe d’anti-inflammatoires En 1998, naissance de la classe des inhibiteurs spécifiques de la Cox-2. En 1999, lancement au Maroc de 2 représentants de cette classe: Celebrex® (Pfizer) et Vioxx® (Merck) Leurs avantages: une même efficacité que les anti-inflammatoires classiques avec une meilleure tolérance gastro-intestinale. 30 septembre 2004: Merck retire Rofecoxib du marché international début d’une polémique sur la tolérance CVx des coxibs.

Historique de la polémique Février 1999: commercialisation du celecoxib (Celebrex, Pfizer) aux USA. Juin 1999: commercialisation du rofecoxib (Vioxx, Merck) en Angleterre. Septembre 2000: Publication de l’étude CLASS : Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284:1247-1255. 11Novembre 2000: publication de l’étude VIGOR:  Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000; 343:1520-1528.

Août 2001: Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. Mukherjee D, et al..JAMA 2001; 286:954-959. Mars 2002: Commercialisation du parecoxib (Dynastat, Pfizer) en Angleterre, Norvège, et Islande.

Avril 2002: La FDA met en garde sur un possible risque CVx du rofecoxib (Vioxx, Merck). Commercialisation de l’etoricoxib (Arcoxia, Merck) en Angleterre. Commercialisation du valdecoxib (Bextra, Pfizer) aux USA. Septembre 2004: Etude APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) montre que les malades qui prennaient Vioxx étaient deux fois exposés à des événements CVx. 30 Septembre 2004: Merck retire rofecoxib (Vioxx) du marché international.

Décembre 2004: Pfizer annonce la mise en évidence d’une augmentation du risque CVx avec le celecoxib (Celebrex) dans l’étude APC ( Adenoma Prevention with Celecoxib). Une autre étude, PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps) ne montre aucun risque CVx. NIH arrête l’étude ADAPT ( Anti Inflammatory Prevention Trial) à cause d’une augmentation du risque CVx avec le Naproxène (Alève, Bayer). FDA recommande des limites dans l’usage des coxibs. 21 Janvier 2005: L’Agence Européenne des Médicaments fait une mise au point sur les coxibs. Février 2005: Meeting FDA pour étudier la balance risque – bénéfice des coxibs et AINS. 7 Avril 2005: FDA et Agence Européenne demandent à Pfizer de retirer le Valdecoxib (Bextra).

Les inhibiteurs de la Cox 2 Mécanismes d’action

La “Cascade” ac. arachidonique prostaglandines prostaglandines cyclo-oxygénase prostaglandines (PGG2) prostaglandines (PGH2) PGE PGF PGD PGI TXA

COX-1 & COX-2 Stimulus Inflammatoires Stimulus Physiologique Toutes les cellules Macrophages / autre cellules COX-1 constitutive COX-2 inductible Prostacyclin (endothelium , muqueuse gastrique ) Autres médiateurs de l’inflammation Thromboxane A2 ( plaquettes) Prostaglandins E2 (rein) Protéases Prostaglandines Inflammation

Classification / sélectivité Groupe A.I.N.S. anti-COX 1 préférentiel Aspirine Indométacine anti-COX non sélectif Diclofenac Ibuprofène Naproxène anti-COX 2 préférentiel Méloxicam Nimesulide anti-COX 2 sélectif Piret et al 1997; Patrignani et al 1997; Bejarano 1999

6 molécules développées Spécialité Remarques Célécoxib Pfizer Celebrex 100. 200. 400 PR. Arthrose. Douleur aiguë. Rofécoxib Merck Vioxx 12,5. 25. 50 PR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée Etoricoxib Arcoxia 30. 60. 90 PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique. Arthrose. Hémophilique Parecoxib Dynastat 20. 40 mg IV Douleur post-opératoire. Valdecoxib Bextra 10. 20 PR. Arthrose. Dysménorrhée Lumiracoxib Novartis Prexige PR. Arthrose

Effets cardio-vasculaires

le retrait du Vioxx® (rofécoxib ), le début d’une polémique… Le 30 septembre 2004 , les laboratoires Merck annoncent le retrait mondial du Vioxx® dont les risques sont jugés supérieurs aux bénéfices. Lors d’une étude clinique (ApproVe) évaluant le Rofecoxib à 25 et 50 mg dans la prévention des polypes colorectaux pendant 18 mois de traitement continu les résultats ont montré une augmentation du risque cardiovasculaire (crise cardiaque, ou accident cérébro vasculaire)

Etude contrôlée en double aveugle. Rofecoxib vs placebo. Etude APPROVe: Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. Etude contrôlée en double aveugle. Rofecoxib vs placebo. 2586 patients > 59 ans. Durée : 3 ans. Intérêt de 25 mg de rofecoxib dans la prévention des polypes colorectaux. Les deux groupes étaient comparables en termes de terrain vasculaire ou de prise d’aspirine. Robert S. N Engl J Med 2005;352:1092-102.

Fréquence des événements CVx et cérébro- vasculaires dans l’étude APPROVe. Robert S. N Engl J Med 2005;352:1092-102.

Fréquence de l’HTA, oedèmes et insuffisance cardiaque. Retrait du Rofecoxib. Effet classe ? Robert S. N Engl J Med 2005;352:1092-102.

Etude VIGOR Etude randomisée et contrôlée dans la polyarthrite rhumatoïde. Rofecoxib ( 50 mg/j) vs Naproxène (1000 mg / j. 8076 patients ne prenant pas d’aspirine à visée cardiovasculaire. Bénéfice digestif était confirmé. Augmentation significative des infarctus du myocarde.

VIGOR : ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES Rofécoxib 50 mg/j (n=4047) Naproxène 1000 mg/j (n=4029) p Décès toutes causes confondues 0,5 % 0,4 % NS Décès d’origine cardiovasculaire 0,2 % 0,2 % NS Infarctus du myocarde - ensemble population (100 %) - population sans nécessité de prophylaxie secondaire cardiovasculaire par aspirine (96 %) 0,4 % 0,1 % < 0,05 0,2 % 0,1 % NS Accident Vasculaire Cérébral ischémique 0,2 % 0,2 % NS  (IDM) dans le groupe rofecoxib (0,4 versus 0,1 %) dans le groupe naproxène. Bombardier C et al. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528

38 % des IDM sont survenus chez ces 4 % de patients 4 % des patients dans VIGOR avaient une indication à l’aspirine en prévention secondaire. 38 % des IDM sont survenus chez ces 4 % de patients Deux hypothèses: Effet « aspirine-like » du naproxène par le biais de son activité anti-agrégeante déjà démontrée. Action d’inhibition sélective de la COX-2 : déséquilibre dans la synthèse des PG (excès de synthèse de thromboxane plaquettaire).

Relative Risk of MI/Coronary Death: Use of COXIBs or NSAIDs vs. Non-use 3 All users 2 1.70 Relative risk 1.03 1 1 0.91 0.93 0.96 0.94 Dec 10, 2004 Relative risk Non-use 1 fenbufen 1.1 0.2 5.1 García Rodríguez acetaminophen 1.3 1.1 1.5 García Rodríguez ibuprofen 1.9 1.6 2.2 Hernández-Díaz etodolac 2.2 0.4 11.3 García Rodríguez aspirin 2 1.7 2.3 de Abajo mefenamic 2.7 0.8 9.4 García Rodríguez diclofenac 3.3 2.8 3.9 Hernández-Díaz nabumetone 3.4 1.1 10.6 García Rodríguez tenoxicam 3.4 0.9 13.1 García Rodríguez sulindac 3.6 2.8 4.7 Hernández-Díaz meloxicam 3.8 0.8 17.2 García Rodríguez naproxen 4 3.5 4.6 Hernández-Díaz other NSAID 4.1 1.7 9.8 García Rodríguez ketoprofen 4.6 3.3 6.4 Hernández-Díaz flurbiprofen 4.6 2 10.9 García Rodríguez indomethacin 4.6 3.8 5.5 Hernández-Díaz piroxicam 6.3 5.5 7.2 Hernández-Díaz Non-use ibuprofen naproxen celecoxib celecoxib rofecoxib rofecoxib < 300mg >300mg < 25mg >25mg Ray et al. Lancet 2002; 360:1071-73

Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Étude cas-témoins: Comparer risque d’IDM chez des utilisateurs de rofecoxib, celecoxib et AINS classiques. 10895 patients âgés de plus de 65 ans, victime d’IDM entre 1999 et 2000. Évaluation du risque relatif d’IDM selon la nature de l’AINS.  OR d’IDM: Rofecoxib vs celecoxib (OR = 1,24). Rofecoxib vs AINS classiques (OR= 1,14). Risque de développer un IDM entre 1° et 3 mois de traitement: Rofecoxib  OR = 1,40. Pas de différence au delà de 3 mois. 3 biais: Prise d’aspirine interdite. Naproxène a un effet anti- plaquettaire. Étude cas témoins. Solomon DH et al. Circulation. 2004;109:2068-2073.

Risk for Myocardial Infarction in NSAID and Coxib Users ≥65 Years, All Doses1 Reference Population: Nonusers Reference Population: Naproxen Users Reference Population: Ibuprofen Users Reference AOR=1.0 Adjusted Odds Ratio (AOR)* 1.14 .93 1.17 .95 1.21 .98 Solomon DH et al. Circulation. 2004;109:2068-2073.

Etude sponsorisée par FDA. Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and Non-Selective NSAIDs. Etude sponsorisée par FDA. Bases de données : Kaiser Permanente health system ( Californie). Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles. De Janvier 1999 à Décembre 2001. Déterminer le risque de décès par événement CVx chez des patients traités par celecoxib, ibuprofène, naproxène, rofecoxib ou autres AINS. 1,394,764 patients inclus. 8199 cas d’IDM. Graham. The International Society for Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France. Abstract 571 at http://www.oroalliance.com/CHARLES/ispe2004.ppt.

Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx. 0.86 1,09 1,18 1,29 3,15 Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx. Celecoxib: meilleur profil de tolérance. AINS classiques risque CVx.

COX-2s vs. Nonspecific NSAIDs: Rates of Congestive Heart Failure Among Elderly Patients Rates of Hospital Admissions for CHF1 (April 2000 to March 2001) * * 2 Time-to-Event Adjusted Rate Ratios 1.8 1 1.4 1.0 1.0 Control ns-NSAIDs Rofecoxib Celecoxib (n=100,000) (n=5391) (n=14,583) (n=18,908) *Statistically significant vs. control and celecoxib (P<0.05); error bars represent comparison vs. control. 1. Mamdani M, Juurlink D et al. Lancet 2004; 363:1751-1756.

Qu’en est-il des autres inhibiteurs de la Cox-2? Toutes les études réalisées sur 12 mois avec le Celecoxib n’ont jamais démontré de problème cardiovasculaire. 2 études contradictoires dans la prévention du cancer du côlon: L’étude APC: réalisée à 2 et à 4 fois les doses usuelles a révélé une augmentation du risque cardio-vasculaire. L’étude PreSap: Réalisée à 2 fois la dose usuelle n’a associé le Celecoxib a aucune augmentation du risque cardiovasculaire.

Sporadic Adenomatous Polyps trials (SAP) Colonic Adenomatous Polyps. Deux essais cliniques avec celecoxib: APC (005) & preSAP (018) Etude contrôlée versus placebo sur 3 ans. Hypothèse: réduction du taux de récidive des polypes (> 35 %) chez des patients de plus de 30 ans.

Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention (APC). Étude à long terme dans la prévention du cancer sponsorisée par le National Cancer Institute (NCI). La durée moyenne de traitement était de 33 mois. 2035 malades ayant un cancer colorectal. Deux doses de celecoxib (200 mg ou 400 mg deux fois/j). Résultats: Nombres de patients % d’incidents CV OR placebo 7 / 679 1.0 celecoxib 200 mg x 2/j. 16/ 685 2.3 400 mg x 2/j 23 / 671 3.4 Scott D. et al N Engl J Med 2005;352:1071-80.

L’étude PreSap (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyposis) Durée moyenne de traitement = 32 mois. Posologie = 400 mg/j. Les événements CV étaient évalués par le même comité de pharmacovigilance que APC. Résultats Nombres de patients Nombres d’incidents CV % de patients Placebo 628 11 1,8% Celecoxib 400 mg 933 16 1,7% Celecoxib est comparable au placebo

Alzheimer’s Disease Prevention Trial (ADAPT) Evaluation celecoxib 200 mg x 2/j ou naproxène (220 mg x 2/j) vs placebo. Sujets âgés (>70 ans) ayant un risque de maladie d’Alzheimer. FRCVx +++ Hypothèse: réduction de l’incidence de la maladie >30%.. Etude suspendue. Aucune augmentation dans risque pour le celecoxib. Augmentation apparente des événements CVx et cérébro- VCx avec le naproxène.

Effets classe ? Effet intrinsèque: A- Sélectivité: déséquilibre dans la synthèse des PG:  TXA plaquettaire (médiateur pro-aggrégant).  PGI2: vasodilatateur. Moins un coxib est COX-2 spécifique, moins il risque de provoquer des accidents CVx. Célécoxib: le moins COX-2 selectif. (celecoxib: 30, rofecoxib: 276, valdecoxib: 261, lumiracoxib: 433, etoricoxib: 344) Thrombose et accidents CVx Widlansky et al. Hypertension Septembre 2003.

B- Demi-vie: demi-vie courte  cc plasmatique diminue au cours du nycthémère  permettrait aux tissus cibles, en particulier vasculaires, de retrouver leur homéostasie: Celexocib: 11 heures. Lumiracoxib: 6 heures Rofecoxib: 17 heures.

C- Fonction endothéliale: Celecoxib: amélioration du dysfonctionnement endothélial mais non avec le rofecoxib. Hermann M et al. Circulation. 2003;108:2308-11. Celecoxib:  Vasodilation ,  Stress oxydatif, CRP us et LDL oxydés chez des patients ayant plusieurs sténoses coronaires (2,6) serrées (>75%). Rémy C et al. Circulation 2003; 107: 405-409. Celecoxib:  inhibe la prolifération des cellules endothéliales par apoptose. Niederberger E et al. Biochem. Pharmacol 2004; 68: 341-50. Rofecoxib:  Peroxydation des LDL, formation de cellules spumeuses, instabilité de la plaque athéromateuse Thrombose. Walter MF et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235-43.

Celecoxib se loge profondément et stabilise la membrane lipidique: Diminue le stress oxydatif Celecoxib Oxidative Free radicals Walter M et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235–243

membrane lipids and LDL Rofecoxib se loge près de la surface et interrompt la structure de la membrane lipidique : Perméabilité de la membrane et libération des radicaux libres Oxydation des LDL dans la membrane augmente l'instabilité de la plaque Rofecoxib Oxidative Free radicals Oxidation of membrane lipids and LDL Walter M et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235–243

D- Structure moléculaire: Les Coxibs, une même famille ,mais structure moléculaire différente: Structure moléculaire: Rofecoxib = sulfone. Celecoxib = sulfonamide. Contrairement au rofecoxib, le celecoxib a un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique  effet antihypertenseur. Weber A et al. J. Med. Chem 2004; 47:550-557. Métabolisme différent: Rofecoxib ionise un anion O2 avec formation d’un dérivé potentiellement toxique ( Anhydride de l’acide maléique). Reddy and Corey* Tetrahedron Lett 2005 * 1990 Nobel Laureat in Chemistry

Hypertension artérielle: Les coxibs sont des AINS:  la TA sys d’environ 3–5 mm Hg. Rofecoxib: Etude « APPROVe » :  TA de (+2,4 à +4 mm Hg). Celecoxib: Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbities Evaluation Trial): Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem.), chez des sujets à la fois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC. n Déséquilibre TA Rofecoxib 138 30 % Celecoxib 136 16 % Naproxène 130 19 % Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005;165:161-8

AINS et IDM Aspirine: Aspirine (325 mg/j)  AVC et IDM. AINS: Baron et al. N Engl J Med 2003;348:891–9. AINS: RR AINS vs non users 1,52 AINS + PR ou Lupus 3,68 Arrêt récent d’un AINS 2,60 AINS classiques et risque d’IDM. Étude cas témoins (8688 cas vs 33923 témoins). Fischer M et al. Arch Intern Med 2004; 164: 2472-6.

Et les autres ?

Valdecoxib ( Bextra – Pfizer) Raisons du retrait du valdecoxib ( FDA): Un manque de données adéquates sur la sécurité cardio-vasculaire d'usage à long terme de valdecoxib. Le risque augmenté d'événements CVx en cas de pontage coronaire ( Etude CABG). Réactions cutanées potentiellement mortelles. Manque d'avantages démontrés pour valdecoxib comparé avec d’autres AINS.

Parécoxib (Dynastat- Pfizer) Analgésie post-opératoire: Chirurgie dentaire: ( 4 essais, n = 1 465). Chirurgie orthopédique: ( 2 essais, n = 412). Chirurgie gynécologique: ( 2 essais, n = 410). Epargne morphinique: ( 4 essais, n = 1 074). Mais : Sur terrain à risque (Chirurgie de revascularisation chez les coronariens) : Augmentation des effets indésirables cardiovasculaires / Placebo

Complications of the COX-2 Inhibitors Complications of the COX-2 Inhibitors. Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery. Nancy A. et al . N Engl J Med 2005;352:1081-91. 1671 malades, âge moyen 62 ans, +si FRCVx. Pontage coronarien.  Fréquence d’événements cardio-vasculaires. Parexocib IV (3j) + Valdecoxib peros (10 j) N = 555 Placébo IV+ Valdecoxib per os (10 j) N= 556 Placebo IV (3 j) + Placebo peros (10 j) N=560 OR (placebo vs parecoxib + Valdecoxib) Effets indésirables 40 (7,4 %) 22 (4 %) 1,9 Evénements CVx 11 (2 %) 6 (1,1%) 3 (0,5) 3,7 IDM 1 (0,2) 1 (0,2%) Arrêt cardiaque 3 (0,6%) 2 (0,4%) AVCI 1 (0,1%) Embolie pulmonaire 1 (0,1 %) Décès 4 (0,7 %) 3 ( 0,6 %) 1 (0,2 %) 4,1

Lumiracoxib: Prexige TARGET (The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial). Double dose pendant 12 mois ( < 18 mois). 18 325 patients [ Evaluation selon le critères IDM ]. Patients à risque cardiovasculaires = HTA et aspirine. Demande d’AMM ajournée (2007). Prexige vs naproxène Prexige vs Ibuprofène Événements CVx 40 vs 19 27 vs 21 Décès 11 vs 8 10 vs 8 Schnitzer T.J et al. Lancet 2004; 364(9435):665–674. Farkouh ME et al. Lancet 2004; 364(9435):675–684.

Etoricoxib (Arcoxia) Étude EDGE : (Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal Evaluation). 7111 patients arthrosiques [ 90 mg Etoricoxib / 150 mg Diclofenac] Suivi de 12 mois. Pas d’augmentation de problème cardiovasculaire. Étude MEDAL: (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis Long-term) En cours [ Sous contrôle d’un comité scientifique indépendant] 20 000 malades souffrant d’arthrose et de PR. Période : 3 ans. Risque CVx ??? Herbert Presentation : 832 Poster Board Number: 212

Recommandations

Décision des autorités réglementaires Américaines et Européennes 17-18 février 2005

Décision EMEA: ( Agence Européenne du Médicament) Décision de l’AFSSAPS: (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) Le bénéfice des Cox2 est supérieure au risque Toute prescription d’inhibiteur sélectif de la Cox-2, devrait être basée sur l'évaluation faite par le médecin de l’ensemble des risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux chez les patients. Nouvelles CI : chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire ou une maladie cérébro-vasculaire Nouvelle mise en garde: Les Coxibs doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une hypertension, un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme Il convient de respecter les indications des coxibs, d'utiliser les doses les plus faibles et le traitement le plus court possible.

Décision du comité consultatif de la FDA Le comité a réaffirmé que les inhibiteurs de la Cox-2 sont d’importantes options thérapeutiques pour la prise en charge des patients arthritiques aux Etats-Unis 31/ 32 membres du comité consultatif de la FDA ont voté le maintien de Celebrex® sur le marché L’ensemble des données présentées par le laboratoire démontrent que le risque associé au Celebrex® est similaire à celui associé aux AINS classiques

Recommandations FDA (coxibs et AINS) 25 avril 2005 Inclure mise en garde sur boite qui alerte du risque cardio-vasculaire et gastro-intestinal. CI en cas de pontage coronaire récent. Encouragez médecins à discuter avec les malades des avantages et risque des coxibs et des autres AINS. Encouragez l'usage de la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte. Encourager des études supplémentaires pour évaluer la sécurité du celecoxib, naproxène et les autres AINS classiques.

Réflexions Réduction possible de l’activité anti- agrégante plaquettaire de l’aspirine si co-prescription d’un AINS non sélectif et aspirine. Blocage du site actif de la COX1 par l’AINS non sélectif est susceptible d’empêcher l’aspirine d’exercer son action anti agrégeante  Risque thrombotique.

Deux études: 1 – Cohorte TAYSIDE: 2 – PHS: Taux de survie des patients / en prévention secondaire par l’aspirine. Sur morbidité en cas de co-prescription AINS non sélectif- aspirine ( p= 0,03). 2 – PHS: Aspirine / placébo : réduction 1° IDM = 44 % à 5 ans chez l’homme sain. Co prescription avec AINS pendant plus de 30 jours  perte du bénéfice Cardiovasculaire. Mac Donald et al. Lancet 2003 Kurth et al. Crculation 2003

Sujet âgé avec plusieurs FRCVx, sous aspirine: Coxibs: ? Recommandations: à éviter. Perte du bénéfice digestif. AINS classique + IPP: ? Risque de perte de l’effet cardioprotecteur de l’aspirine. Majoration du risque CVx (AINS). Quelle alternative?