Médicaments ? S. VILLIERS - 5 mars 2007

Les Médicaments Approche pharmacologique

Patients de Réanimation Fièvre Perméabilité capillaire Modification des fonctions cardiaque, hépatique, rénale, Nature et volume des apports liquidiens, Ventilation mécanique, dialyse, Médicaments associés - polythérapies ===> importance des dosages

Paramètres pharmacocinétique Demi-vie plasmatique Aire sous la courbe, ACS, AUC Biodisponibilité Compartiment Volume apparent de distribution Clairance Plateau de concentration « Steady state »

Les incontournables de l’Urgence - SSPI -Réanimation Les curares Succinylcholine Celocurine Les Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Les Antibiotiques Aminosides Les Antalgiques Morphiniques

Un peu d’histoire….

Histoire du médicament 3000 ans avant J.C -----> XIXème Remède, saignée, « extirper le mal » XIXème -----> 1970: la chimie Le génie génétique

ORIGINE DES MEDICAMENTS VEGETALE : alcaloïdes (morphine, strychnine…) ANIMALE : kinases (urokinase), Hormone (GH) SYNTHETIQUE : synthèse chimique totale. (Drug Design) hémisynthèse (pénicillines) BIOGENETIQUE : hormones, cytokines (interférons)

Consommation des médicaments Années Consommation Million d’euros Par personne et par an 1980 5136 95 1985 9787 177 1990 14654 258 1995 19258 331 2000 25069 414 2004 30279 499 20 ans X 4

10 ans Phase I Phase II Phase III Phase IV Les essais cliniques Définir sa toxicité Confirmer son efficacité Confirmer sa supériorité/traitement habituel Phase I Phase II Phase III Phase IV

Qu’est ce qu’un médicament? « Medicamentum » ---> qui guérit  Article L115 du code de santé publique « Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés préventives ou curatives à l’égard des maladies humaine » Dénomination Chimique DCI (Proparacetamol) Commercial (Pro dafalgan)

QUE CONTIENT LA FICHE VIDAL? Elle correspond ± aux R.C.P. (document officiel annexe de l’AMM) NOM DE SPÉCIALITE DCI FORMES ET PRÉSENTATIONS Composition avec excipients, conservateurs… INDICATIONS Sans mention particulière : = efficacité communément connue et/ou démontrée par des essais cliniques contrôlés Proposé dans : = propriétés pharmacologiques reconnues mais ancienneté. Pas de démonstration par des essais cliniques Utilisé comme… ou utilisé dans… = l’activité spécifique n’est pas établie bien que l’utilisation corresponde à des habitudes de prescription POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION CONTRE-INDICATIONS Absolues, ou relatives Nécessité de s’y conformer scrupuleusement Possibilité de mise en cause du prescripteur MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI Dangers potentiels, règles d’utilisation et de surveillance dans des situations particulières. INTERACTIONS · Associations contre-indiquées · Associations déconseillées · Associations nécessitant des précautions d’emploi · Associations à prendre en compte GROSSESSE ET ALLAITEMENT · Données expérimentales · Données épidémiologiques · Passage dans le lait maternel CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES EFFETS INDÉSIRABLES Notion de prévisibilité, de fréquence de manifestations permettant de les reconnaître Aide à l’évaluation du rapport bénéfice/risque (±) Les effets indésirables forment l’une des rubriques les plus évolutives (cf pharmacovigilance) SURDOSAGE PHARMACODYNAMIQUE PHARMACOCINETIQUE A.D.M.E. CONDITIONS DE CONSERVATION Liste, n° d’AMM, année de mise sur le marché Prix Taux de remboursement Adresse du laboratoire

Un Dogme… Médicament efficace = médicament dangereux Pharmacocinétique Index thérapeutique Pharmacocinétique

Définitions Pharmacocinetique = influence de l’organisme sur le médicament Effet optimum/effet indésirable Etudie les variations de la concentration Pharmacodynamie = influence du médicament sur l’organisme

= influence de l’organisme sur le médicament Pharmacocinetique = influence de l’organisme sur le médicament

Pharmacocinétique: POURQUOI? Sur le lieu d’action Concentration efficace Durée suffisante Sans effet toxique d’accumulation Exemple: un antibiotique tue la bactérie si exposée à une concentration > 2mg/l pendant 6h Comment et combien faut il administrer de cet antibiotique pour éliminer la bactérie?

Devenir du médicament dans l’organisme: 4 étapes D’un point de vue QUALITATIF Devenir du médicament dans l’organisme: 4 étapes 1: Résorption ou absorption 2: Distribution dans l’organisme 3: Métabolisme 4: Elimination

Absorption Métabolisme Liquide extracellulaire Métabolites Protéine Excrétion Récepteur Effet pharmacologique Elimination

Médicament au site d’absorption Médicament organisme Médicament métabolites Médicament excrété Temps

Absorbtion et Distribution Elimination Administration S.Porte Foie Urines Peros Rectal Reins Intestins Selles Percut Peau PLASMA IV Sein Lait IM Muscle Intrathécal Cerveau Placenta Foetus Inhalation Poumon Air expiré

Pharmacocinétique Définitions et Paramètres Demi-vie plasmatique Aire sous la courbe, ACS, AUC Biodisponibilité Effet premier passage hépatique Compartiment Volume apparent de distribution Clairance Plateau de concentration « Steady state »

Absorption d’un médicament Biodisponibilité Définition Voie d’administration Voie IV = voie de référence Diffusion passive et transport actif Caractéristiques du médicament: pKa, liposolubilité Caractéristiques de l’individu Biodisponibilité Aire sous la courbe, ASC, AUC

Biodisponibilité AUC = Aire sous la courbe Concentration AUC =ASC = S [ C ] x dt Biodisponibilité = AUC peros AUC IV AUC = Aire sous la courbe Biodisponibilité Concentration Temps IV Peros

Effet de premier passage VCI Foie Élimination Absorption T. PORTE T. Digestif

Biodisponibilité - quantification Excellente entre 80 et 100% Bonne entre 60 et 80% Moyenne entre 40 et 60% Mauvaise si < 40%

Liaison aux protéines Médicament libre + Protéine libre <-----> Complexe M + P La forme ionisée Albumine surtout Interaction par compétition En pratique, attention si fixation élevée et index thérapeutique faible

Fixation aux protéines Fortement fixés si fixation > 75% Moyennement fixés si fixation comprise entre 40 et 75% Faiblement fixés si fixation < 40%

Ce qu’il faut retenir Seule la fraction libre est active La durée d’action d’un médicament est proportionnelle à son degré de liaison aux protéines sanguines

Identité pharmacocinétique du médicament Absorption Biodisponibilité Aire sous la courbe, ASC, AUC Distribution Compartiment Volume de distribution

Affinité tissulaire: Liposolubilité - pH Vascularisation Volume La distribution Affinité tissulaire: Liposolubilité - pH Vascularisation Volume Redistribution Compartiment Volume de distribution

pharmacocinétique: mouvements entre les compartiments Ext. Système Nerveux Central volume extra- cellulaire compartiment central : volume qui est en équilibre d’échange rapide avec le plasma = essentiellement le liquide extracellulaire

Equation de Henderson-Hasselbach [ ionisée] pH = pKa + log [Non ionisée] pKa bas Acide fort Acide pKa élevé Acide faible pKa bas Base faible Base Base forte pKa élevé

Exemple: Aspirine dans l’estomac Aspirine = acide acétyle salicylique pKa = 3 pH estomac = 1 pH = pKa + log I/NI I -- = 10pKa - pH NI 1 = 3 + log I / NI NI = 100 I 1- 3 = log I / NI -2 = log I / NI =log 1/100

exemples de médicaments électrolytes faibles bases faibles pKa caféine 0.9 diazepam 3.2 cimétidine 6.5 quinidine 8.2 amphétamine 10 acides faibles pKa pénicillines 2.9 acide salycilic 3.0 tolbutamide 5.5 phénobarbital 7.2 théophylline 9.0 pH des compartiments physiologiques : sang 7.35 - 7.45 urine 5.5 - 7.8 sécrétion gastrique 1.4 - cytoplasme 7.2 - 7.4 vésicules 4 - 6 mitochondries ~8 fraction non- ionique Rowland & Tozer dissociation d’un acide faible

Ce qu’il faut retenir Pour passer une barrière cellulaire, le médicament doit être: LIPOSOLUBLE NON IONISE LIBRE, non lié aux protéines.

Modèle bi-compartimental Plasma Tissus vascularisés Autres tissus

Modèles à 3 compartiments Cerveau Cœur Foie Rein Plasma Graisse Tendon Cartilage Application: les anesthésiques

Distribution du médicament La barrière capillaire PM < 64000 F libre La barrière hémoméningée = barrière lipidique Liposoluble non ionisé au pH plasmatique La barrière placentaire PM entre 500 et 1000

Volumes liquidiens de l’organisme Homme de 7O kg eau totale: 60% --------------------------> 42l volume intracellulaire: 40%------------> 28l volume extracellulaire: 20%------------> 14l volume plasmatique: 5%----------------> 3,5l

Volume apparent de distribution Facteurs déterminant la diffusion tissulaire C M Vd = QM Ci Ci t

Volume de distribution - Quantification Petit si < 1 L/kg Moyen si = 1L/kg Grand si > 1L/kg

Ce qui modifie aussi la distribution Age Obésité = graisses Hémodynamique Hydratation Albuminémie

Question: VD? Médicament hydrosoluble et PM élevé ? VD = Volume plasmatique Médicament Lipophile et PM petit ? VD = élevé VD = index de fixation tissulaire du médicament

Application en Réanimation Epuration extrarénale: - médicament peu lié aux protéines - volume de distribution petit

Métabolisme et élimination

Métabolisme Surtout foie Activité modifiée du cytochrome P450 Débit sanguin important Système enzymatique: cytochrome P450 2 étapes: Oxydation (++), Réduction, Hydrolyse Glucuroconjuguaison: acide glucuronique ==> Produits hydrosolubles >>> urines + bile Activité modifiée du cytochrome P450 Médicaments inducteurs ou inhibiteurs Métaboliseurs lents-----> ultrarapides

Ce qu’il faut retenir Le métabolisme hépatique: oxydation et conjuguaison aboutit à: Acides fort Ionisés HYDROSOLUBLES

Elimination Elimination par le foie Elimination rénale Excrétion par la bile Elimination par le tube digestif Réabsorption: cycle enterohépatique Elimination rénale Sous forme inchangée Sous forme dégradée: produits de dégradation Filtration de la forme non fixée Réabsorption possible de la forme non ionisée Les autres voies: salive, poumon, lait

Cycle enterohépatique M M

calcul de la demi-vie: C = C0 x e-Kt t1/2

Demi-vie t

Demi vie et équilibre Perfusion continue C 20 40 60 80 2 4 6 8 10 12 C [ m M] Temps (heure) C eq Début de la perfusion continue

Demi vie et équilibre Administration multiples Conc. (mg) T1/2= demi-vie Cmax Cmoy Cmin T1/2 Temps (h) Dose Dose Dose Dose Dose Dose Dose

t. Médicament. éliminé t=t1/2. 50% t=2t1/2. 75% t=3t1/2. 87% t=4t1/2 t Médicament éliminé t=t1/2 50% t=2t1/2 75% t=3t1/2 87% t=4t1/2 94% t=5t1/2 97% t=6t1/2 98% t=7t1/2 99% t=8t1/2 99,6% t=9t1/2 99,8% t=∞ 100%

Comment quantifier l’élimination? Clairance Définition Clairance totale Coefficient d’extraction hépatique Clairance = Débit sanguin x Extraction hépatique Clairance métabolique et clairance biliaire Clairance rénale Clairance rein = Débit rein x Extraction rénale = Cl filtration + Cl sécrétion + Cl réabsorption Demi vie du médicament

Demi vie du médicament t1/2 Résumé de la clairance (Cl) et du Volume de distribution (Vd) de chaque médicament t1/2 = 0,693 x Vd/Cl Permet d’établir le rythme posologique du médicament Plateau d’équilibre: 5 t1/2

Demi-vie - quantification Demi-vie courte: < 4h Demi-vie moyenne: entre 4 et 12h Demi-vie longue: > 12h

Demi-vie: ce qu’il faut retenir Caractéristique d’un médicament Indépendante de la voie d’administration et de la dose Permet de prévoir l’état d’équilibre Permet le calcul de l’intervalle thérapeutique

La T 1/2 est importante en pratique  Reflète la distribution et la clairance (T 1/2 = f Vd/Cl)  Permet de définir l’état d’équilibre (5 T 1/2) sanguin  Permet de définir une dose de charge si T 1/2 > 20h  Permet d’adapter la posologie à la physiopathologie et à la pharmacodynamie

Demi-vie: ce qu’il faut retenir Index thérapeutique: adaptation dose et intervalle entre 2 doses; Intervalle rationnel entre 2 doses = 1 demi vie Dose de charge est fonction: de la concentration plasmatique à l’équilibre du volume apparent de distribution de la biodisponibilité

[souhaitée mg/l] x Vd (L) Dose de charge Dose de charge (mg) = [souhaitée mg/l] x Vd (L)

Le Vd est intéressant en pratique - Mise en évidence de sites de fixation particuliers - concentration intracellulaire - Calcul d’une dose de charge - Calcul d’une Cmax à l’équilibre à partir d’une dose donnée - lorsque les concentrations plasmatiques sont le reflet des concentations au site de l’infection (Antibiotiques)

= influence du médicament sur l’organisme Pharmacodynamie = influence du médicament sur l’organisme

Cibles des médicaments Récepteurs Catécholamines , morphine Secondes Canaux ioniques Inhibiteurs calciques, A.locaux Millisecondes Enzymes AVK, IEC Minutes Interaction du médicament avec une cible moléculaire ===> cascade d’évennements <====> effet pharmacologique ===> effet thérapeutique ou effets toxiques. La distribution tissulaire des cibles conditionne l’effet général du médicament. Les différents catégories de cibles/ Les récepteurs: macromolécules dont la fonction est de lier un ligand (ici le médicament) et de convertir cette interaction en effet. Canaux ioniques: la cible est un canal ionique. Site de reconnaissance. Modification de la conformation. Donc modification de la conductance. Donc inhibition ou activation; Enzymes: Médicaments agit direcement sur une enzyme en l’activant ou la diminuant Transporteurs de médicament: Proteine de transport qui qui transporte des ions ou des petites molécules organiquesà travers une mb cellulaire. Les médicaments activent ou inhibent ces proteines de transport. Transporteurs de molécules Furosémide Minutes Récepeurs et transcription d’ADN Corticoides Heures

Ce qu’il faut retenir La rapidité de l’effet dépend de la nature de l’interaction médicament-cible

Relation concentration-effet Loi d’action de masse: théorie de l’occupation des récepteurs Effet Pente = activité du médicament Emax/2 CE 50 Log [ C]

Ce qu’il faut retenir Pour engendrer un effet détectable, le médicament doit: Atteindre le site d’action: Se trouver en quantité suffisante pour interagir avec le recepteur ou l’enzyme cible

Effet thérapeutique ou indésirable Biodisponibilité Volume de distribution Clairance Pharmacocinétique: Efficacité Puissance Pente Pharmacodynamique

Les incontournables de l’Urgence - SSPI -Réanimation Les curares Succinylcholine Celocurine Les Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Les Antibiotiques Aminosides Les Antalgiques Morphiniques

Deux grandes familles d’antibiotiques efficacité concentration- dépendante aminosides fluoroquinolones métronidazole Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax efficacité temps-dépendante bêtalactamines glycopeptides clindamycine macrolides T (% 24h) > CMI

Amikacine CMI Cmin temps Néphrotoxicité et ototoxicité (concentration résiduelle) concentrations C max Cmax/CMI CMI Cmin temps

Les antalgiques Classification des antalgiques Chlorhydrate de morphine Effets de la morphine Pharmacologie comparée des morphiniques

Classes d’antalgiques Palier 1 Aspirine Nefopam, Paracètamol AINS Palier 2 Paracetamol + codéine/dextropropoxyphène Tramadol Palier 3 Morphiniques

Chlorhydrate de Morphine Base faible Biodisponibilité orale: faible Récepteurs Mu1, Mu2, Kappa Métabolites hépatiques M3G et M6G Peros = 1/2 sous cutanée = 1/3 IV = 1/100 intrathécale Titration

Morphiniques Analgésie Sédation Vomissements Dépression respiratoire Myosis Prurit Dépression respiratoire Rigidité thoracique Antitussif Bradycardie Diminution du transit Augmentation tonicité sphincters urétéraux

Index = F.D x Lipos. x Vd Morphiniques Délai et durée action (pKa) Morphine (7,9) Fentanyl (8,4) Sufentanyl (8) Remifentanyl (7,1) Fract. diff 16 1,4 18 VD 23 60 50 7 Liposolub. 1 813 1778 Index Diff. 19 49 45 Index = F.D x Lipos. x Vd Délai et durée action Sufentanyl = meilleur index thérapeutique

Morphinique Puissance F M

Sulfate d’Atropine Liaison protéine = 50% VD = 2 à 4L/Kg 1/2 vie: 15 à 30h

Fibres parasympathiques postganglionnaires Atropine (2) Fibres parasympathiques postganglionnaires SNC myosis bronchodilatation secrétions tachycardie Digestif: tonus et secrétion

Atropine(Atropine®) Actions Inhibiteur compétitifs des récepeurs muscariniques - faible dose: ralentissement de la Fc - Dose élevée (1mg): tachycardie - Forte dose: vasodilatation des Vx cutanées de la face Indications Posologie: Bolus 1mg durée action 30 minutes Effets indésirables Tachycardie Contre indications Tachycardies Hyperthermies Glaucome à angle fermé

Curares La plaque motrice Mécanismes d’action des curares non dépolarisants et dépolarisants La succinyl choline Celocurine®

Plaque Motrice Nerf Acetyl choline (Ach) Récepteurs Mb post synaptique Muscle

Curares (1) Site d’action des curares: jonction neuromusculaire Principal neuromédiateur: Acétylcholine (Ach) Fixation sur les récepteurs postsynaptique cholinergique Dégradation de l’Ach par l’acétylcholinestérase

Curares (2) Curares non dépolarisants (pachycurares) Tracrium, Vecuronium…. Antagoniste compétitif de l’Ach au niveau des recepteurs post synaptiques VD petit, fortement ionisé, 50% lié aux proteines Curares dépolarisants (leptocurares) Succinylcholine (Célocurine®) Agoniste non compétitif de l’Ach. <==> dépolarisation post synaptique.

Curares non dépolarisants Mb présynaptique Ach Fente synaptique Récepteur nicotinique Phénomène de compétition Molécules de curares non dépolarisant

Curares dépolarisants (Célocurine®) Curare dépolarisant Les molécules d’Ach ne sont plus actives Dépolarisation persistante de la Mb post synaptique

Célocurine® (chlorure de suxaméthonium) Réagit avec les récepteurs nicotiniques Dépolarise les plaques motrices de manière anarchique ==> fasciculations Dépolarisation prolongée Les membranes ne sont plus réceptives ==> paralysie musculaire atone Délai d’action: 30 à 60 s Hydrolysé par les pseudocholinestérase plasmatique en 2 à 4 min Incompatibilité avec alcalins

Les Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Classification Pharmacocinétique Pharmacodynamie Adrénaline Noradrénaline Règles d’utilisation

S d a1 a a2 Agoniste b1 b b2 a1 a Antagoniste a2 b1 b b2 PARA S Dopamine Adrénaline Noradrénaline, Phényléphrine, Ephédrine a1 a a2 Clonidine Agoniste Adrénaline Dopamine, Dobutamine, Isoprotérenol b1 b S b2 Adrénaline, Terbutaline, Albuterol a1 Urapidil, Prazocine a Antagoniste a2 Phentolamine b1 Cardiosélectif b b2 PARA S

Pharmacinétique des  mimétiques Délai d’action: 20 secondes à 4 minutes Effet maximum: 30 secondes à 10 minutes PHARMACOCINETIQUE Durée d’action: 5 minutes à 20 minutes Demi vie: 2 minutes à 6 heures INCOMPATIBILITE BICARBONATE DE SODIUM

Effets cardiovasculaires COEUR VX périphériques Fc Inotrop. Constrict. Dilatation. Dopaminer. DOPAMINE: 1-4kg/mn + + 0 + ++++ 5-10kg/mn ++ ++ + + ++++ 11-20kg/mn ++ ++ ++/+++ + ++++ DOBUTAMINE: 1-20kg/mn +/++ +++ + ++ 0 EPINEPHRINE: 0,05-1kg/mn ++++ ++++ ++++ +++ 0 NOREPINEPHRINE: 0,01-2kg/mn ++ ++ ++++ 0 0 ISOPRENALINE: 0,01kg/mn +++ +++ 0 ++ 0 PHENYLEPHRINE: 0,5-8kg/mn 0 + ++++ 0 0

Effets cardiovasculaires

ADRENALINE Cardiovasculaire et hémodynamique Arrêt cardiaque - Perfusion IV: 0,005 à 0,2mg/kg/minute - Diminution progressive pour diminuer risque de sevrage Arrêt cardiaque - IV, intratrachéal: 1 à 5mg - SC et IM déconseillée: risque de nécrose Bronchodilatation - nébulisation d’une solution à 1% Asthme sévère - Sc ou IM: 0,1 à 0,5mg

Noradrénaline(Lévophed®) Actions Agoniste  et à faible dose  adrénergique Indications Choc septique réfractaire au remplissage et Dopamine Posologie Débuter à 0.5-1 µg/Kg/min. Effets indésirables Manifestations liés à la vasoconstriction périphérique (IR) Contre indications HypoTA avec vasoconstriction périphérique (choc hypovolémique)

Règles d ’utilisation des catécholamines VOIE D ’ABORD INTRAVEINEUSE DE TRES BONNE QUALITEE GROS TRONC VEINEUX CENTRAL SI POSSIBLE Jugulaire interne Sous clavière Fémorale VOIE UNIQUE PAS D ’INTERRUPTION BRUTALE DU TRAITEMENT ATTENTION AUX CHANGEMENTS DE SERINGUE PERFUSION EN SERINGUE ELECTRIQUE Posologie exprimée en /Kg/min

Conclusion….

Quel est le premier médicament de l ’urgence? Réponse: L ’OXYGENE !!!