Prévention de la macroangiopathie diabétique tabac HTA hyperglycémie Sédentarité surpoids dyslipidémie

Contrôle glycémique Études épidémiologiques: Diabète: FRCV indépendant l’hyperglycémie post-prandiale est plus délétère que l’hyperglycémie à jeun sur les complications macrovasculaires Corrélation entre Risque CV et HbA1c

Cardiovascular mortality in people with IGT and Diabetes 30 3.174 people (30-74 years) 25 Non DM 20 IGT % 15 Unknown DM 10 DM 2 5 Saydah, et al. Diabetes Care, 2001

Contrôle glycémique et DT1 DCCT: bénéfice du contrôle glycémique intensif sur la réduction du risque cardiovasculaire non démontré EDIC: Critère: IDM non fatal, AVC, décès cardiovasculaire, angor, revascularisation coronarienne. Groupe intensif : 42 événements chez 31 patients vs 98 pour 52 patients dans le groupe conventionnel. Réduction du risque dans le groupe intensif de 42% (95%CI, 9-63%, p=0.02) et 57% pour IDM, AVC ou décès CV (95%CI, 12-72%,p=0.02). Association HbA1C et réduction du risque CV. DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86

Contrôle glycémique et DT2 p<0.001 p=NS Placebo Fixed-dose Variable insulin insulin Placebo Fixed-dose Variable insulin insulin n=619, follow-up 13 years UGDP, Ann Intern Med 1996

Contrôle glycémique et DT2 10 8 6 4 2 p<0.001 p=0.1 35 30 25 20 15 10 5 CVD events (%) HbA1c (%) Conventional Intensive Conventional Intensive Veteran Affairs Cooperative Study Arch Intern Med, 1997 n=153, follow-up 27 months

Contrôle glycémique et DT2 10 8 6 4 2 p<0.001 p=0.052 18 12 6 HbA1c (%) MI (%) Conventional Intensive Conventional Intensive n=3.867, follow-up 10 years UKPDS, Lancet 1998

UKPDS 33: relative risk reduction with intensive treatment Any diabetes endpoint Microvascular MI Cataract extraction Retinopathy (12 years) Albuminuria 10 20 30 * ** Intensive treatment reduced HbA1c by 0.9% for a median of 10 years in 3,867 patients with type 2 diabetes * p < 0.05 ** p < 0.01 Relative risk reduction for intensive treatment (%) Intensive treatment with sulphonylureas or insulin significantly reduced the risk of many important clinical endpoints including cataract extraction, retinopathy and albuminuria relative to conventional treatment. The relative risk reduction for myocardial infarction (MI) bordered significance (p = 0.052). Over the average follow-up period of 10 years, patients treated intensively had a median HbA1c that was 0.9% lower than those receiving conventional treatment. Lancet 1998;352:837–53

Diminution du risque relatif pour 1% de baisse de l’HbA1c UKPDS 35 : Amputation/décès liés à l’artériopathie périph Complications microvasculaire Mortalité globale Diabetes death IDM AVC 10 Diminution du risque relatif pour 1% de baisse de l’HbA1c 20 The analysis made in UKPDS 35 showed that there was no threshold HbA1c level below which further decreases did not lead to additional clinical benefits: for each 1% decrease in HbA1c the following reduction in the risk of diabetes-related outcomes was reported: any diabetes-related endpoints – 21% diabetes-related deaths – 21% myocardial infarction – 14% microvascular complications – 37% All reductions were statistically significant (p<0.0001) 30 40 50 UKPDS 35: BMJ 2000;321:405–12

Recommandations HAS 2006 HBA1C < 6,5% (recommandations de grade B)

Prévention CV : quels agents hypoglycémiants? UKPDS : Pas de différence entre ADO et insuline sur l’IDM, mortalité CV Sous groupe DT + IMC > 27 : diminution des complications liées au diabète et des décès toute cause dans groupe METFORMINE versus sulfamides et insuline (pas de différence pour IDM, AOMI, mortalité liée au diabète, complications microvasculaires) Lancet 1998;352:854-65

Etude PROactive : protocole -Première étude de prévention secondaire des événements cardiovasculaires par un traitement hypoglycémiant oral chez les diabétiques de type 2 (5288 patients inclus) -Multicentrique, randomisée, en double insu pioglitazone versus placebo (en plus du traitement habituel) -Critère principal primaire à 3 ans :temps entre la randomisation et la première survenue de l’un des 7 événements ( décès toute cause, infarctus non fatal, AVC, amputation de jambe, syndrome coronarien aigu, revascularisation coronaire, revascularisation de jambe)  -Critère principal secondaire à 3 ans : temps de survenue d’un décès toute cause, d’un infarctus du myocarde non fatal ou d’un AVC 

Prévention : contrôle glycémique Objectif : HbA1c < 6.5% Glycémie à jeun entre 0,8 et 1,2 g/l Glycémies post prandiales < 1,45 g/l Antidiabétiques : Biguanides (UKPDS), Sulfamides, Glitazones (PROACTIV), Glinides, Insuline la metformine est le traitement de première intention : réduction de 30 % de l’incidence de la mortalité globale en comparaison de celle obtenue chez les patients sous sulfamides dans l’étude UKPDS

Règles hygiéno-diététiques Activité physique Réduction pondérale Réduction des apports sodés Arrêt du tabac Bénéfice … NHS : NEJM 2000 ; 343 : 16-22

Activité physique 2 heures de marche/semaine : -34% de décès CV 3-4 heures/semaine : - 53% de décès CV (3000 diabétiques, USA, suivis durant 8 ans) NST = 61 pendant 1 an Arch Intern Med 2003 : 163 : 1440-1447 (USA, prospectif)

HTA UKPDS HTA (TA 150/85 versus TA 180/105) complications liées au diabète -24% p=0,0046 Mortalité liée au diabète -32% p=0,019 AVC -44% p=0,013 Complications microvasculaires -37% p=0,0092 Insuffisance cardiaque -56% p=0,0043

Quelles molécules antihypertensives? • Bénéfice du ramipril (10mg) chez les diabétiques de type 2 (Micro HOPE) % de réduction -5% des événements -15% -25% -22% * -35% -33% * -37% * * p < 0,05 -45% Mort AVC Infarctus cardiovasculaire N = 3 577 patients diabétiques Lancet 2000; 355: 253-59

Pourcentage de patients avec un premier événement (%) Critère principal composite ( décès CV, AVC et IDM) 2 4 6 8 10 12 14 16 Losartan supérieur aténolol sur le critère principal composite (p=0.02) Aténolol Pourcentage de patients avec un premier événement (%) Losartan LIFE : Critère principal composite d’évaluation Pour la première fois, une étude a démontré la supériorité d’un antihypertenseur, le losartan, sur un traitement actif, actuellement le traitement de référence de l’hypertension artérielle: l’aténolol sur la morbi-mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus.1 Le critère principal d’évaluation de l’étude LIFE était un critère composite associant la morbidité et la mortalité cardiovasculaires (définies comme l’AVC, l’IDM et le décès d’origine cardiovasculaire). L’analyse en intention de traiter ajustée (approche analytique principale de l’étude) a montré que : le losartan était supérieur à l’aténolol en termes de réduction du risque de morbi-mortalité cardiovasculaires combinées – avec une réduction significative du risque relatif de 13 % par rapport à l’aténolol (p = 0,021)1. Le risque d’AVC a été diminué de 25% (après ajustement p=0,001). Aucune différence significative n’a été observée entre le losartan et l’aténolol en ce qui concerne les décès d’origine cardiovasculaire et les IDM1. La réduction du risque d’événements CV avec l’aténolol s’est révélée cohérente avec celle enregistrée lors d’études précédentes avec des bêta-bloquants versus placebo (STOP-Hypertension ])12. Le bénéfice supérieur d’un traitement par le losartan sur la morbi-mortalité cardiovasculaire démontrée dans LIFE va au delà de la diminution de la PA. Réduction significative du risque ajusté Réduction significative du risque non ajusté 13,0 %, p=0,021 14,6 %, p=0,009 Mois de l’étude 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003 20

Patients Diabétiques Critère principal composite Analyse Pré-spécifiée Patients Diabétiques Critère principal composite Losartan supérieur aténolol sur le critère principal composite (p=0.03) 24 Aténolol Losartan 20 16 Pourcentage de patients avec un premier événement (%) 12 8 4 Réduction du risque ajusté = 24.5%; p=0.031 Réduction du risque non ajusté = 26.7%; p=0.017 Les résultats obtenus dans ce sous-groupe sont exceptionnels : Diminution significative de -25 % du critère composite décès CV + AVC + IDM dans le groupe losartan par rapport à l’aténolol Lindholm LH et al Lancet 2002; 359:1004-1010.

Etude ALLHAT 31 512 patients HTA + ≥1 FRCV, 13101 diabétiques Chlorthalidone, amlodipine, lisinopril Critère principal: IDM fatal et non fatal, Pas de différence entre les 3 stratégies Plus d’IC dans les groupes amlodipine et lisinopril versus chlorthalidone pour les diabétiques Meilleure efficacité tensionnelle dans le groupe chlorthalidone Arch Intern Med, 2005;165:1401-1409.

Hypertension du diabétique:objectif ? HAS juillet 2005 : Objectif TA 130/80 mmHg pour tout patient diabétique En première intention : thiazidique, bêtabloquant, inhibiteur calcique, ARAII ou IEC (néphroprotection) Automesure si doute : pronostic supérieur

Dyslipidémies Prévention primaire : bénéfice des statines même pour un taux de cholestérol normal Simvastatine (HPS) Atorvastatine (CARDS)

SIMVASTATINE : HPS RRR -24 % d’ECV majeurs 5 ans de traitement par simvastatine, 40mg, permet d’éviter 1 ECV majeur chez 100 sj/1000 patients ayant un antécédent d’IDM 80 sj/1000 patients ayant un angor 70 sj/1000 patients ayant fait un AVC 70 sj/1000 patients ayant un DT 70 sj/1000 patients ayant un AMI NST : 20 diabétiques avec un FDR CV en prévention primaire pendant 5 ans

Réduction relative du risque : 37% (95% IC: 17-52) CARDS Réduction relative du risque : 37% (95% IC: 17-52) 5 10 15 1 2 3 4 4.75 P=0.001 Placebo 127 événements Incidence cumulée des événements (%) Atorvastatine 83 événements Années Lancet 2004; 364: 685–96

Indications des statines chez le diabétique 2 molécules, le TAHOR 10 mg et le ZOCOR 40 mg, ont l’indication en prévention primaire chez le diabétique avec un autre FDR CV

Place des Fibrates ? Pas de bénéfice des fibrates en prévention cardiovasculaire chez le sujet diabétique Les fibrates ont 3 indications Une hyperTg sévère et isolée (>4g/l) Une intolérance aux statines Une hyperTg / HDL bas / LDL-c < 100 mg/dl Afssaps 2005

Objectif LDL … AFSSAPS (Mars 2005)

FDR pris en compte en prévention primaire (afssaps 2005) 50 ans ou plus chez l’homme 60 ans ou plus chez la femme ATCD familiaux de coronaropathie ou AVC précoce Tabagisme actuel ou sevrage < 3 ans HTA permanente traitée ou non Diabète sucré traité ou non HDL-c inférieur à 0.40 g/l HDL-c supérieur à 0.60 g/l

Seuil/objectif pour le LDL-cholestérol Nombre de facteur de risque Seuils de LDL en mg/dl Seuils de LDL en mmol/l Zéro 2,20 g/l 5,7 mmol/l Un 1,90 g/l 4,9 mmol/l Deux 1,60 g/l 4,1 mmol/l Trois 1,30 g/l 3,4 mmol/l

Recommandations AFSSAPS 2005 Définition des patients à haut risque cardiovasculaire : Recommandations AFSSAPS 2005 1. Patients avec antécédents de maladie cardiovasculaire avérée 2. Diabétiques de type 2 à haut risque 3. Patients avec un RA  20% de survenue d’un événement coronarien dans les 10 ans Objectif : LDL-C < 1 g/l

Prévention primaire: diabétique à haut risque vasculaire Atteinte rénale: protéinurie ou cl créatinine<60mL/mn ≥2 FRCV et diabète > 10 ans Âge: >50 ans hommes, >60 ans femmes ATCD familiaux d’IDM ou AVC précoces Tabagisme actuel ou sevré depuis moins de 3 ans HTA HDL< 0,40 g/L microalbuminurie

Prévention CV du diabétique: AAP ? Alfediam/SFC 2004, ADA 2006 Prévention primaire : ASA (75-162,5 mg) si 1 FDR CV associé : >40 ans HTA, Tabac Albuminurie Maladie CV Dyslipidémie Facteur familial

Aspirine en prévention primaire chez le diabétique Études divergentes! WHS : 39876 F en prévention primaire (100 mg) Diminution non significative des ECV 1027 diabétiques : diminution significative des AVC mais pas des IDM Les diabétiques n’ont pas le même bénéfice que les autres…

Plavix en prévention primaire Pas d’étude pour la monothérapie Association plavix-aspirine : CHARISMA Pas d’intérêt Surmortalité Augmentation des hémorragies

A quoi ça sert tout ça?…

Steno 2 315 patients éligibles 160 randomisés Intensif Conventionnel 12 Décès 7 CVD 2 Cancer 3 Autre 15 Décès 5 Cancer 67 patients 63 patients Suivi moyen 7.8 ans Diabète type 2 Microalbuminurie

Modalités de l’intervention intensive Diététique <30% apport énergétique sous forme de lipides <10% apport énergétique sous forme de gras saturé Supplément vitaminique Vit C 250mg/j D-alpha-tocophérol 100mg/j Acide folique 400µg/j Chrome 100µg/j Exercice 30 minutes marche rapide 3 à 5 jours/semaine Cesser le tabagisme IEC (captopril 50mg x2/j) ou IA-II si contre-indiqué Statine et/ou fibrate Aspirine (150 mg/j) Hypoglycémiants oraux, schéma mixte (insuline NPH au coucher) voir insulinothérapie intensive Suivi / trois mois

Steno-2: relative risk reduction with intensive treatment Autonomic neuropathy Nephropathy Retinopathy CVD Relative risk reduction for intensive vs conventional treatment (%) * p < 0.05 ** p < 0.01 During the average follow-up period of 7.8 years, intensive treatment significantly reduced the risk of the development of both CVD and microangiopathy relative to conventional treatment. * * ** ** Adapted from: N Engl J Med 2003;348:383–93

Prise en charge multifactorielle objectifs ambitieux : HbA1c < 6,5 %, PA < 130/80, cholestérol total < 1,75 g/l, triglycérides < 1,50 g/l, prescription systématique d’une statine, d’un IEC et d’aspirine réduction de 50 % des complications cardiovasculaires (décès, infarctus, pontage, angioplastie per-cutanée, ACV, chirurgie pour artériopathie des membres inférieurs) NST sur 7.8 ans pour prévenir un ECV: 5

CONCLUSION : Objectifs (HAS 2006 pour le DT2) Arrêt du tabac Exercice physique IMC <25 HbA1c <6,5% Glycémie à jeun 0.8- 1,2 g/l Glycémie post prandiale <1.45 g/l (IDF) TA < 130/80 mmHg LDL <1,9 g/l si DT seul, sans microangiopathie, <5 ans LDL <1,6 g/l si DT + 1 FDR CV max LDL < 1,3 g/L si DT + 2 FDR CV min, <10 ans LDL-c <1g/l (DT à haut risque CV)

Propositions thérapeutiques chez tout diabétique T2 en prévention primaire CV ADO : surtout biguanides (ou glitazones) si BMI > 27 Antiagrégant plaquettaire : kardegic 75mg si autre FDR CV (clopidogrel de préférence à l’aspirine si AOMI) Statine selon LDL (atorvastatine 10 mg ou simvastatine 40 mg/j) Traitement antihypertenseur sartan (losartan, irbésartan ou candesartan…) ou IEC (ramipril…) Diurétique Béta-bloquant Inhibiteur calcique Bienvenue aux poly pilules…..

Prévention CV secondaire du DT2 DT coronarien : BBloquant cardiosélectif, IEC Statine ASA (clopidogrel si CI ou récidive sous ASA), association si stent DT artéritique ou atteinte carotidienne ASA ou clopidogrel (clopidogrel si AOMI)