PONT-A-MOUSSON Septembre 2008 Pr. T. PETIT CLCC Paul Strauss Strasbourg

Les sujets choisis Tamoxifène et cytochrome P450 2D6 Incidence du cancer du sein En France Aux USA Traitement adjuvant chez la patiente jeune Tamoxifène et cytochrome P450 2D6

Incidence du cancer du sein

Incidence du cancer du sein en France 350 ≥ 50 ans 300 Tout âge L’incidence augmente, surtout après 50 ans 250 < 50 ans 200 150 100 Taux standardisé pour 100,000 50 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998

Variation du taux d’incidence annuel Allemand H et al. Bull Cancer 2008

Baisse de l’incidence du cancer du sein en 2005 et 2006 Cette diminution existe uniquement pour les femmes de plus de 50 ans. Entre 2002 et 2006, la prescription de THS a diminué en France de 62 %. 25 % des femmes traitées en 2002 (Bouches-du-Rhône) 17 % des femmes traitées en 2005 10 % des femmes traitées en 2006. Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006 Allemand H et al. Bull Cancer 2008

Incidence du cancer du sein invasif ajustée selon l’âge 200 190 180 Incidence pour 100 000 femmes / ans 170 Réduction de 7 % par rapport à 2002 160 150 2000 2001 2002 2003 Année du diagnostic Ravdin P et al. JNCI 2007

Réduction de l’incidence (%) selon l’âge 20 10 0 -10 Any Age <40 40-49 50-64 65-74 75-84

Réduction de l’incidence (%) selon le status hormonal 20 10 0 -10 Any ER ER+ ER-

Utilisation du traitement hormonal aux États-Unis 50 CEE 40 CEP 30 Millions de rapports 20 10 Années 2000 2002 2004 2006

Mortalité féminine pour les cancers les plus fréquents 30 Sein 20 Colon & rectum Poumon 10 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003

Traitement adjuvant de la patiente jeune

Quelle patiente est jeune / très jeune? < 35 ans = très jeune < 40 ans = jeune < 30 ans = 1% des cancers du sein < 40 ans = 6% des cancers du sein

Incidence/100 000/an – SEER data 1996-2000 1 / 1000 Travis J Natl Cancer Inst 2005

Caractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunes EIO MDACC ≤ 35 36-50 ≤ 35 Patientes 101 740 452 RO + 57% 82% 52% RP + 51% 77% 47% Ki 67 > 20% 62% 50% Grade 3 48% 32% 69% HER2 3+ 20% 15% 34% T > 3 cm 6% 3% Colleoni et al, Ann Oncol 2006 Gonzales-Angulo AM, Cancer 2006

Répartition des tumeurs T1-2 selon les RH et l’âge BMC Cancer 2006

Prévalence de mutations BRCA1/2 chez les femmes jeunes atteintes de cancer du sein Ptes Age BRCA1 Ansquer Y 123 < 36 ans 12 % Lancet 1998, 352, 541 Bonadona V 47 < 35 ans 10,6 % GCC 2005, 43, 404

Relation entre âge et mortalité pour les tumeurs T1-2 BMC Cancer 2006

Résultats à 10 ans de l’essai EORTC 22881-10882 Interêt du Boost après traitement conservateur du sein Sans Boost = 2657 N=5318 Avec Boost (16 Gy) = 2661 Sans Boost Avec Boost Survie Globale 82% 82% Récidive locale 10,2% 6,2% * Femmes < 40 ans 23,9% 13,5%* 41-50 ans 12,5% 8,7%* 51-60 ans 7,8% 4,9* > 60 ans 7,3% 3,8* Bartelink H, SABCS 2006, 10, S8

Récidive locale isolée comme 1er événement selon l’âge 50 Age <= 40 ans 50 Age 41-50 ans Absence de Boost 40 P=0.0014 HR=0.51 40 P=0.010 HR=0.65 Boost de 16 Gy 30 30 20 20 10 10 02 04 06 08 10 12 14 16 02 04 06 08 10 12 14 16 18 Cumulative incidence (%) 50 Age 51-60 ans 50 Age > 60 ans 40 40 P=0.012 HR=0.64 P=0.0008 HR=0.51 30 30 20 20 10 10 02 04 06 08 10 12 14 16 02 04 06 08 10 12 14 16 18 Years H. Bartelink et al., SABCS 2006, abstract 10

Récidive locale après CT néoadjuvante selon l’âge Fischer B, JCO 1998

Méta-analyse d’Oxford 2006 Factor Neoadj. vs. Stnd RR (SE), all years Age No. of events <40 67 vs. 26 2.46 (0.36) 40-49 77 vs. 68 1.16 (0.18) Effet de l’âge sur le risque de rechute locale 50-59 53 vs. 40 1.30 (0.24) 60-69 26 vs. 15 1.70 (0.42) Tumour size 1 – 20 mm (T1) 40 vs. 33 1.17 (0.26) 21 – 50 mm (T2) 98 vs. 71 1.44 (0.19) ER status Poor 65 vs. 50 1.53 (0.24) Positive 67 vs. 35 2.06 (0.30) PR status Poor 52 vs. 36 1.49 (0.27) Positive 34 vs. 23 1.74 (0.36)

Valeur pronostique des RH chez la femme jeune EIO 1997-2001 841 patientes non ménopausées pN0 ER- ER+ Colleoni et al, Ann Oncol 2006

IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0 Analyse multivariée Age < 35 ans Ki 67 Taille HER2 HT Angioinvasion L’âge est le premier facteur significatif pour la SSM et la SG Colleoni et al, Ann Oncol 2006

Valeur pronostique des RH chez la femme jeune 1320 patientes dont 107 < 35 ans La survie est n’est pas différente pour les patientes jeunes RH- p = 0,481 El Saghir et al, BMC Cancer 2006

Valeur pronostique des RH chez la femme jeune 1320 patientes dont 107 < 35 ans La survie est significativement moins bonne pour les patientes jeunes RH+ p = 0,024 El Saghir et al, BMC Cancer 2006

Exploratory DFS subgroup analysis (ITT): 1 year trastuzumab vs observation (1) Subgroup (no. patients) No. events T vs obs HR (95% CI) Region of the world Europe, Canada, SA, Australia, NZ (2438) 161 vs 235 0.66 (0.54, 0.81) Asia Pacific, Japan (405) 21 vs 37 0.53 (0.31, 0.90) Eastern Europe (369) 23 vs 36 0.54 (0.32, 0.91) Central + South America (189) 13 vs 13 0.98 (0.45, 2.11) Age at randomisation <35 years (253) 19 vs 31 0.57 (0.32, 1.01) 35-49 years (1508) 89 vs 150 0.54 (0.42, 0.70) 50-59 years (1096) 71 vs 97 0.71 (0.52, 0.97) >60 years (544) 39 vs 43 0.91 (0.59, 1.41) Menopausal status at randomisation Premenopausal (491) 43 vs 49 0.80 (0.53, 1.21) Uncertain (1373) 70 vs 135 0.48 (0.36, 0.64) Postmenopausal (1535) 105 vs 137 0.75 (0.58, 0.97) Nodal status This shows an updated exploratory DFS subgroup analysis. No evidence of substantial differences in relative treatment effect between subgroups, and indeed HERA interim analysis was not powered for subgroup analyses I draw your attention to 2 points- The benefit appears clearly independent of nodal status KEEP IN The benefit holds true for neoadjuvant CT neoadjuvant CT (372) 39 vs 50 0.66 (0.43, 1.00) Negative (1099) 34 vs 58 0.59 (0.39, 0.91) 1-3 positive nodes (976) 50 vs 80 0.61 (0.43, 0.87) >4 positive nodes (953) 95 vs 132 0.64 (0.49, 0.83) All patients (3401) 218 vs 321 0.64 (0.54, 0.76) Overall Result HR 0.0 0.5 1.0 1.5 Piccart et al, New Engl J Med 2005

Tamoxifène 5 ans versus Observation

Ovarian ablation/suppression vs not, with chemo Women under 50 at randomisation

Probabilité de ménopause la 1ère année après le diagn Dellapasqua S et al. J Clin Oncol 2005, 23:1736

Bénéfice de la suppression ovarienne chimio-induite Etude NCIC MA5 - 442 patientes non ménopausées RH+ Survie sans rechute Survie globale Parulekar, W. R. et al. J Clin Oncol; 23:6002-6008 2005

Étude ABCSG-05 Goséréline 3,8 mg/m pour 3 ans Tamoxifène 20 mg/j pour 5 ans 1099 patientes Non ménop Stade I et II ER+/PR+ Chir. + RT R Chimiothérapie 6 x CMF i.v. Jakesz R. et al. JCO 2002;20:4621-7 SABCS 2006 – Abstract 17

ABCSG-05 - patientes sous CMF SSR en fonction de l’aménorrhée induite 1,0 0,8 Aménorrhée 0,6 Probabilité de survie sans rechute Pas d’aménorrhée 0,4 0,2 n = 505, p = 0,0784 log rank test Mois 30 60 90 120 150 180 SABCS 2006 – Abstract 17

ABCSG-05 - ptes sous CMF Interaction âge / aménorrhée induite Âge < 40 ans Âge 41-50 ans Âge > 50 ans 1,0 1,0 1,0 0,4 0,4 0,4 60 120 180 60 120 180 60 120 180 n = 108, p = 0,0965 n = 294, p = 0,7585 n = 103, p = 0,3368 L’impact pronostic de l’aménorrhée induite est dû à la différence observée dans le groupe < 40 ans SABCS 2006 – Abstract 17

Bénéfice de la suppression ovarienne selon l’âge Etude IBCSG VIII - 720 patientes non ménopausées RH+, pN0 Castiglione-Gersch et al, J Natl Cancer Inst 2003

Étude INT 0101 CAF + aLHRH CAF CAF + aLHRH + TAM 1503 patientes non ménopausées RH+ pN+ Chir. + RT R Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

INT 0101 Outcomes for all pts Disease free survival Overall survival Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

INT 0101 - Outcomes for pts by age at trial entry DFS < 40 ans DFS > 40 ans OS < 40 ans OS > 40 ans Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

STEPP plot of 9-year DFS by age Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

Tamoxifène et CYP2D6

Tamoxifène et CYP2D6 Le cytochrome P450 2D6 métabolise le tamoxifène en endoxifène

Tamoxifène et CYP2D6 Polymorphisme du CYP 2D6 au niveau de l’intron 3 2% avec copies multiples = métabolisme ultrarapide = UM 70 % avec 2 allèles sauvages = métab extensif = EM 20 % avec 1 allèles sauvages = métab interméd = IM 8 % avec 2 allèles mutés = métab faible = PM

Tamoxifène et CYP2D6 La concentration de l’endoxifène, métabolite actif, est directement reliée au génotype du CYP2D6. Concentration à 4 mois UM+EM IM PM Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

Tamoxifène et CYP2D6 Etude adjuvante NCCTG 89-30-52 256 patientes dans le bras TAM Polymorphisme du CYP2D6 obtenu pour 190 patientes Relapse-free survival Disease-free survival Overall survival Goetz M. P. et al. J Clin Oncol 2005, 23, 9312

Tamoxifène et CYP2D6 Survie sans rechute 206 patientes RH+ avec status du polymorphisme de CYP2D6 traitées par TAM adjuvant Schroth W. et al. J Clin Oncol 2007, 25, 5187

Tamoxifène et CYP2D6 Les inhibiteurs du CYP2D6 diminuent la concentration sérique de l’endoxifène. Fluoxetine (Prozac) Paroxetine (Deroxat) Sertraline (Zoloft) Cimetidine (Tagamet) Amiodarone(Cordarone) Ticlopidine (Ticlid) Haloperidol (Haldol) Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

Tamoxifène et CYP2D6 Les antidépresseurs inhibent la transformation du tamoxifène en endoxifène. UM+EM IM Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

Tamoxifène et CYP2D6 Etude du NCCTG : PM = 0 % de bouffées de chaleur grade 2-3 IM + EM = 21 % de bouffées de chaleur de grade 2-3 Etude COBRA : 280 patientes sous TAM adjuvant % d’arrêt du TAM à 6 mois PM = 0 % d’arrêt du TAM UM + IM = 28 % d’arrêt du TAM Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006 Rae JM et al., abstract 77

Tamoxifène et anti-dépresseurs Combien de patientes des études ATAC et BIG prenaient des anti-dépresseurs ? 30 % dans l’étude ATAC Inconnu dans l’étude BIG Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006

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