Bon usage des antibiotiques Une autre prescription des antibiotiques pour une meilleure prévention de l’émergence des bactéries résistantes G. Beaucaire Pôle « Gestion du risque infectieux - CHU de Pointe à Pitre Université des Antilles et de la Guyane

Antibiotiques Classe thérapeutique qui a Le plus de prescripteurs Le plus grand nombre de prescriptions Le plus grand nombre de patients traités Le plus grand nombre de molécules ou de combinaisons Particularité: les résistances bactériennes Pour une même cible (la bactérie), l’efficacité sera variable selon: l'époque le site infecté la localisation géographique Choix et conséquences complexes Multiplicité des situations cliniques/micro-organismes /molécules Attentes de qualité des soins des patients Évolution rapide des connaissances: impose mise à jour permanente

Les objectifs du bon usage des antibiotiques Les objectifs individuels et collectifs sont indissociables. La maîtrise de l’antibiothérapie, associée aux mesures d’hygiène, doit induire une diminution de la prévalence de la résistance et de l’impact de la transmission croisée. 6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée. le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à efficacité égale; impact écologique le plus faible). une décision médicale fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles. la maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes D’après P. Choutet, 2002

Objectif individuel GUERIR

Impact pronostique d’une antibiothérapie inadaptée

Conséquence immédiate Prescription d’antibiothérapies à large spectre  non réévaluées rapidement  sélectionnantes

Relation causale entre antibiotiques & resistances Relation complexe Parallélisme entre consommation d’antibiotiques et fréquence des infections à BMR Fréquence plus grande de résistance parmi les souches isolées d’infections nosocomiales / infections communautaires Lors d’épidémies d’infections à BMR, les cas ont reçu habituellement significativement plus d’antibiotiques Les services qui consomment le plus d’antibiotiques ont la plus forte prévalence d’isolement de BMR (relation bidirectionnelle) Relation entre la durée d’administration d’antibiotique et le risque de colonisation et/ou d’infection par des BMR IDSA/SHEA Antimicrobial Stewardship Guideline 2007 CID

Bactériémies à Enterobacter sp multirésistant après traitement par céphalosporines 129 épisodes de bactériémies à Enterobacter sp Multirésistance aux bêtalactamines: 37/129 (29%) Association à un traitement préalable Chow et al, Ann Intern Med 1991; 115: 585-90

Résistance à la ciprofloxacine et usage de fluoroquinolones Étude cas – témoins: 65 patients avec infection/colonisation par BGN FQ-R, vs 50 témoins avec même espèce BGN FQ-S Association isolat FQ-R avec Présence d'escarres (P=0.035) Administration d'antibiotique (P=0.03) Administration de FQ [ciprofloxacine, norfloxacine] (P=0.0001) En long séjour (n=37): Présence d'escarre (49% vs 23%, P=0.001) Infection (84% vs 52%, P=0.014) Administration de FQ (81% vs 32%, P=0.0001) En secteur aigu (n=28): Administration de FQ (29% vs 0%, P=0.015) Muder et al, AAC 1991; 35: 256-58

Prescription d’une antibiothérapie de qualité

Pour une antibiothérapie de qualité, il faut Répondre aux 9 questions Faut - il prescrire une antibiothérapie ? (bon diagnostic) Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Si oui a-t-il été fait ? Quel antibiotique choisir ? (site infectieux, bactérie, terrain) Faut - il utiliser un seul antibiotique ou une association? Le recours à la chirurgie, à un drainage est - il nécessaire ? Quelle posologie prescrire ? Quelle voie d’administration choisir ? respect du PK/PD Quel rythme d’administration choisir ? Quelle durée de traitement ? Réévaluer l’antibiothérapie à 48-72h, puis tous les jours

Le mauvais usage des antibiotiques, c’est Traitement inutile absence d’indication associations injustifiées Absence de prélèvement avant traitement Non prise en compte de l'écologie locale Choix de molécule inapproprié spectre insuffisant (non-anticipation de résistance ou épidémiologie) alternative de traitement par spectre plus étroit (moins coûteux) Traitement mal conduit doses insuffisantes / trop élevées intervalles trop courts / trop longs non respect du PK/PD voie d’administration inadaptée Risques toxiques non pris en compte Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques Durée de traitement incorrecte

Conséquences du mauvais usage Sélection/émergence de résistance Risque accru de transmission croisée et diffusion de la résistance Risque accru d’infection ultérieure, de traitement plus complexe, à plus haut risque d’échec Risque accru de mortalité par inadéquation de l’antibiothérapie initiale chez les patients fragilisés Accroissement de la morbidité, de la durée de séjour, de la charge de soins, des coûts d’hospitalisation

Exemple des aminosides et glycopeptides Le respect du PK/PD Exemple des aminosides et glycopeptides

Les aminosides, des antibiotique concentration –dépendants par excellence

Objectif de concentration sérique maximale Données in vitro Rapport C/CMI > 8-10 prévient la recroissance de mutants résistants Bactéricidie et effet post-antibiotique concentration - dépendant Essais cliniques Risque relatif de guérison clinique > 80% pour un rapport C/CMI > 10 En pratique Les concentrations sériques maximales devraient être pour gentamicine, nétilmicine, tobramycine: > 30 (40) mg/l (Cci = 4 mg/l) amikacine: > 60 (80) mg/l (Cci = 8 mg/l) Nilsson, JAC, 1987; Blaser, AAC, 1987; Moore, JID, 1987

Posologie d’aminoside Attention au volume de distribution ! La concentration sérique est inversement proportionnel au volume de distribution (Vd) de l’aminoside Situations cliniques habituellement associées à une augmentation du Vd ascites, épanchements pleuraux polytraumatisme choc septique ou hémorragique ventilation assistée SDRA défaillance multiviscérale mucoviscidose hémopathies malignes insuffisance cardiaque brûlures étendues consommation IV de drogue malnutrition … 21

Monitoring des concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale DUJ C max** C résiduelle*** (mg/kg) (mg/L) (mg/L) amikacine 15 - 25 > 40 (60) < 2.5 gentamicine 4.5 - 7 > 20 (30) < 0.5 netilmicine 6 - 8 > 20 (30) < 1 * mg/L ** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min *** immédiatement avant l’administration suivante ou fonction de nomogrammes

Bien prescrire les glycopeptides, c’est respecter leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Prescription des glycopeptides selon des modalités adaptées au PK/PD Activité bactéricide temps-dépendante sur les staphylocoques et les streptocoques Efficacité maximale Si concentration en permanence au dessus de la CMB de la bactérie. Paramètre pharmacodynamique corrélé à efficacité temps de contact / 24h à C > 4-5 CMI (valeur ?) Intérêt de l’administration continue Concentration efficace permanente dans le site infecté Greenwood et al,JAC,1987;20:155-64 24

Prescription des glycopeptides selon des modalités adaptées au PK/PD

Bien prescrire les glycopeptides: exemple de la vancomycine (1) D’abord se fixer un objectif de concentration tissulaire: 4 à 5 fois la CMI de la bactérie responsable  Ensuite définir l’objectif de concentration sérique correspondant: 6 à 10 fois l’objectif de concentration tissulaire  Puis tenir compte du volume de distribution au moment de la prescription   Enfin définir la posologie 27

Bien prescrire les glycopeptides: exemple de la vancomycine (2) CMI C. tissulaire minimale mg/L C. sérique minimale Posologie mg/kg/j 0.5 mg/L 2 12-20 30-40 (2.5 g) 1 mg/L 4 24-40 50-60 (3 g) 2 mg/L 8 48-80 60-70 (4 –5 g) difficile 4 mg/L 16 > 100 impossible 28

Quelles mesures mettre en place ? Objectif collectif Prévenir l’émergence des BMR Réduire les coûts pharmaceutiques Quelles mesures mettre en place ?

Stratégie coordonnée dans les établissements de santé Organiser les compétences humaines assorties d’un système d’information performant Promouvoir une stratégie d’amélioration de l’utilisation des antibiotiques définie et appliquée en étroite collaboration avec les prescripteurs Cinq propositions Une organisation fonctionnelle: commission des antibiotiques, clinicien référent en antibiothérapie, médecins correspondants Une aide à la prescription: recommandations locales et consensuelles pour l’antibiothérapie Un encadrement de la prescription: liste des antibiotiques disponibles et mise en place d’un système de dispensation contrôlée Une politique d’évaluation de la qualité, et de surveillance de la consommation Une formation à tous les niveaux 14ème Conférence de Consensus de la SPILF (6 mars 2002); arrêté du 29 mars 2002; circulaire DHOS/E2 – DGS/SD5A – N° 272 du 2 mai 2002