Lymphomes Non Hodgkiniens L’Essentiel

SOMMAIRE LNH A. Généralités B. Classification OMS Répartition des hémopathies malignes 3 Répartition des LNH 4 Ontogénie des lymphocytes et hémopathies malignes lymphoïdes B 5 B. Classification OMS Classification des LNH 6-8 Classification des LNH post greffe 9 Classification des LNH cutanés 10-11 C. État général du patient Karnofsky, ECOG 12 D. Critères pronostiques Classification de Ann-Arbor 13 IPI 14-17 FLIPI 18 2

A. Généralités Répartition des hémopathies malignes*(1)  LNH = Lymphomes Non Hodgkiniens  MDH = Maladie de Hodgkin  Myélome  LLC/LL = Leucémie Lymphoïde Chronique/LNH Lymphocytique  LPL = Leucémie Pro-Lymphocytaire  HCL = Leucémie à Tricholeucocytes (Hairy Cell Leukemia)  LAL/LL = Leucémie Aiguë Lymphoblastique/ LNH Lymphoblastique  Autres HLM = Autres Hémopathies Lymphoïdes Malignes  LAM = Leucémies Aiguës Myéloblastiques  LMC = Leucémie Myéloïde Chronique  Autres Leu = Autres Leucémies  Divers * Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d’Amérique. (1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006 Jan 1; 107(1): 265-76 3

Répartition des LNH*(1)  DGCB = LNH Diffus à Grandes Cellules B  Foll = LNH Folliculaire  MALT = LNH de la Zone Marginale  MCL = LNH du Manteau  MW = Maladie de Waldenström  Au. = Autres LNH Lymphoplasmo Lymphoplasmocytaires  Burkitt = Lymphome de Burkitt  MF/DS = Mycosis fungoïde/ Syndrome de Sézary  LAI = LNH Angio-immunoblastique  AGC = LNH Anaplasique à Grandes Cellules  Au. LNH T = Autres LNH T périphériques  LNH T/NK * Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d’Amérique. Les hémopathies lymphoïdes B “non précisées”, les LNH lymphocytiques et lympho­blastiques sont exclus. (1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006 Jan 1; 107(1): 265-76 4

Ontogénie des lymphocytes et hémopathies malignes lymphoïdes B(2) Le schéma montre la correspondance entre certaines étapes de la différenciation B et les lymphomes correspondants. Myélome et leucémies ont été ajoutés pour montrer la filiation complète. L = lymphome non hodgkinien (2) Garban F., Zelek L., Sotto J.J. Lymphomes malins non hodgkiniens dans «Guide pratique des hémopathies malignes». MMI Ed. MASSON 2001 : 65-70 5

B. Classification OMS CLASSIFICATION OMS DES LNH(3) (LNH cutanés exclus) Phénotype(3,4) Génétique(3,4,5) Fréquence(1) (%)(a) LNH B LNH lymphoblastique B/LAL B CD19+, CD20+ (b) t(9; 22)(q34; q11) - t(4; 11)(q21; q23) t(1; 19)(q23; p13) - t(12; 21)(p12; q22) LNH lymphocytique/LLC LNH lymphoplasmocytaire Maladie de Waldenström Maladie des chaînes lourdes  LNH de la zone marginale LNH de la zone marginale splénique LNH splénique à lymphocytes villeux LNH de la zone marginale extraganglionnaire du MALT Maladie des chaînes lourdes  LNH de la zone marginale ganglionnaire LNH de la zone marginale ganglionnaire à cellules monocytoïdes LNH folliculaire Selon le nombre de centroblastes : Grade 1/2 : < 15 centroblastes/champ à fort grossissement Grade 3 : > 15 centroblastes/champ cf partie LLC CD43+, Bcl2- généralement idem MALT, parfois Ig D+ CD43- (comme MZL splénique) CD10+, Bcl2+, CD43- (sauf grade 3 parfois CD43+) t(9; 14)(p13; q32) -7(q21; q32) t(11; 18)(q21; q21) - t(1; 14)(p22; q32) + (3) t(14; 18)(q32; q21) < 20% cas + 7, + 18 3q 27-2 - 6q 23-26 - 17 p 4 2 7 22 Suite du tableau page 7 LAL = Leucémie Aiguë Lymphoblastique, LLC = Leucémie Lymphoïde Chronique, MZL = Marginal Zone Lymphoma, CCND1 = Cycline D1 (a) = ne prend pas en compte les LNH Lymphoblastiques et les LNH Lymphocytiques. Mycosis fungoïde et syndrome de Sézary représentent 4% des LNH (b) = sauf LNH des séreuses. Intensité diminuée pour le CD20 dans les LNH Lymphocytiques (c) = les aires à grandes cellules sont classées à part : ex. «LNH Folliculaire, grade 3/3 (75%), avec LNH B à grandes cellules (25%)» 6

Suite du tableau de la page 6 Phénotype(3,4) Génétique(3,4,5) Fréquence(1) (%)(a) Selon l’étendue des zones diffuses(c) : Folliculaire : > 75 % de zones folliculaires Folliculaire et diffus : 25 à 75 % de zones folliculaires Prédominance diffus (LNH diffus centro-folliculaire) : < 25 % de zones folliculaires LNH à cellules du manteau LNH cellules du manteau blastoïde LNH B diffus à grandes cellules Centroblastique Immunoblastique Riche en T/histiocytes De type granulomatose lymphomatoïde Anaplasique à grandes cellules B Plasmablastique LNH B à grandes cellules médiastinal LNH des séreuses LNH intravasculaire à grandes cellules B LNH de Burkitt/leucémie de Burkitt Burkit like Avec différenciation plasmocytoïde LNH B non classables CD5+, CNND1+ IgM surface++ +/- IgD généralement CD10-, Bcl2+ IgM (ou G) du surface (60 à 75% des cas)10 % de CD10+ 5 % CD5+ mais CCND1- CD30+, Bcl6+ (60%) Souvent Ig-, CD5-, CD10-, CD30+, CD19-, CD20- CD10+, Bcl2-, Ki67 > 99 % Bcl6+, IgM membrane t(11; 14)(q13; q2) der(3)(q27) t (14; 18) (=20 à 30%) Hyperploïdie t(8; 14) (q24; q32) t(2; 8) (p11; q24) t(8; 22) (q24; q11) 3 51 Suite du tableau page 8 LAL = Leucémie Aiguë Lymphoblastique, LLC = Leucémie Lymphoïde Chronique, MZL = Marginal Zone Lymphoma, CCND1 = Cycline D1 (c) = les aires à grandes cellules sont classées à part : ex. «LNH Folliculaire, grade 3/3 (75%), avec LNH B à grandes cellules (25%)» 7

Suite du tableau de la page 7 Phénotype(3,4) Génétique(3,4,5) Fréquence(1) (%)(a) LNH T ou NK LNH lymphoblastique T/ LAL T Leucémie Aiguë Lymphomateuse Chronique Sub-aiguë («smoldering») De type Hodgkin LNH NK/T extraganglionnaire de type nasal LNH T de type entéropathie LNH T / hépatosplénique LNH T périphérique Lymphoépithélioïde (de Lennert) De la zone T LNH T angio-immunoblastique LNH anaplasique à grandes cellules T/nul Lymphohistiocytaire (10%) A petites cellules (5-10%) LNH T non classables CD3+, CD2+ CD3+/- Ig surface -, Ig cytoplasme +, CD56+, TCR-, (EBV+) CD103+ CD4-, CD8-, CD25+,  +,CD56+/- CD4/CD8-, CD30+ pour variant à Gdes Cellules CD4+, CD21+, CD10+ CD25+, CD30+, ALK+, EMA+ 75% CD3- del (6) p10 del (6) (q21-25) inconstante i(7q), +8 +3 (Lennert) +(3), +(5), +(X) t(2; 5)(p23; q35) t(1; 2) (q25; p23) < 1 3 2 LAL = Leucémie Aiguë Lymphoblastique, LLC = Leucémie Lymphoïde Chronique, MZL = Marginal Zone Lymphoma, CCND1 = Cycline D1 (1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006 Jan 1; 107(1): 265-76 - (3) Harris NL et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting - Arlie House, Virginia, november 1997. J Clin Oncol 1999; 17: 3835-49 - (4) Evans LS et al. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 2003; 362: 139-46 - (5) Gaulard P. Classification des lymphomes non Hodgkiniens. Médecine Thérapeutique 2000; 6: 343-52 - (6) Solal-Céligny P et al. Lymphomes. Editions Frison Roche, 1997 8

B. Classification OMS CLASSIFICATION OMS DES LYMPHOPROLIFERATIONS POST-TRANSPLANTATION (LPT)(3) Lésions précoces : Hyperplasie plasmocytaire réactionnelle De type mononucléose infectieuse LPT polymorphes : Polyclonal Monoclonal LPT monomorphes : Lymphomes B Lymphomes diffus à grandes cellules Immunoblastique Centroblastique Anaplasique Lymphome de Burkitt / Burkitt-like Myélome/Lymphome lymphoplasmocytaire / Plasmocytome-like Lymphomes T : Lymphome T périphérique Autres types Hépatosplénique  T/NK Autres types : Hodgkin-like (3) Harris NL et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting - Arlie House, Virginia, november 1997. J Clin Oncol 1999; 17: 3835-49 9

CLASSIFICATION OMS-EORTC DES LNH CUTANÉS(7) Histologie Clinique - notes % Survie à 5 ans (%) LNH T cutanés Indolents Mycosis Fungoïde (MF) MF variants/sous types MF folliculotrope Réticulose pagétoïde Chalazodermie granulomateuse Leucémie/lymphome T de l’adulte Lymphoprolifération cutanée CD30+ Lymphome anaplasique à grandes cellules cutané Papulose lymphomatoïde Lymphome T sous-cutané panniculite-like Lymphome T cutané pléïomorphe à petites et moyennes cellules CD4+ Epiderme CD4+, CD45RO+ Follicule pileux, CD4+ Epiderme CD4+/CD8- ou CD4-/CD8+ Derme, CD4+, CD8- Epiderme, CD4+, CD25+ CD4+, CD30+, CLA+ EMA-, ALK-, CD15- Idem Lymphome Anaplasique à Grandes Cellules Cutané mais les cellules lymphomatoïdes sont CD3+, CD4+, CD8-, CD30- Sous-cutané /ß, CD8+ Derme CD4+ Fesses, zones protégées du soleil Tête, cou - prurit Extrémités Grands plis - Hodgkin (a) HTLV1+ Tronc, membres - Hodgkin (a) Jambes - SAM (b) Face, cou, haut du tronc 44 4 < 1 8 12 1 2 88 80 100 95 82 75 Suite du tableau page 11 (a) = Association fréquente avec une maladie de Hodgkin, (b) = Syndrome d’Activation Macrophagique CLA = Cutaneous Lymphocyte Antigen. EMA = Epithelial Membrane Antigen. ALK =Anaplastic Lymphoma Kinase 10

Suite du tableau de la page 10 Histologie Clinique-notes % Survie à 5ans(%) Agressifs Syndrome de Sézary LymphomeT/NK de type nasal extra nodal Lymphome T périphérique cutané Lymphome T périphérique cutané, sans précision Lymphome T cutané agressif épidermotrope CD8+ Lymphome T cutané g/d LNH B cutanés Lymphome B cutané de la zone marginale Lymphome B cutané centro-folliculaire Lymphome B cutané à grandes cellules, de type «jambe» Lymphome B cutané à grandes cellules, autres Lymphome B à grandes cellules intravasculaire Epiderme, sang CD4+, CD7- Derme, CD56+, CD3- CD4+ Epiderme, CD8+,CD45RA+ Epiderme, derme, sous-cutané CD4-, CD8-, CD56+ CD20+, CD79a+, Bcl2+, CD5-, CD10-, Bcl6- CD20+, CD79a+, Bcl6+, DC10+/-, Bcl2- le plus souvent Sous-cutané, CD250+, CD79a+, Bcl2+, Bcl6+, CD10- CD20+ Derme, sous-cutané, CD20+ Erythrodermie ganglions, prurit Tronc, extrémités - SAM (b) Extrémités, muqueuses Tronc, bras, (association avec Borrelia burgdorferi) Tête, tronc Bas des jambes, extension aux tissus sous-cutanés 3 < 1 2 7 11 4 24 16 18 99 95 55 50 65 LNH à précurseurs hématopoïétiques Néoplasie hématodermique CD4+//CD56+ (Lymphome à blastes NK) CD3-, CD4+, CD56+, CD45RA+, CD123+, TCL1 Moelle, ganglions (b) = Syndrome d’Activation Macrophagique. (7) Willemze R et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas Blood 2005; 105: 3768-85 11

C. État général du patient Karnofsky(9) ECOG(10) Généralités Cotation État général Travail possible 100 % 90 % 80 % Normal Symtômes Limité pour activité avec efforts 1 Petits travaux possibles Vie à domicile Travail impossible 70 % 60 % 50 % Autonome 2 Travail impossible - Autonome Debout > 50 % du temps de veille Asssitance occasionnelle Assistance fréquente Soins médicaux 3 Au lit ou au fauteuil > 50 % du temps de veille Hospitalisation ou équivalent 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Incapacité à vivre seul Incapacité sévère Décès non imminent Très grande incapacité Hospitalisation obligatoire 4 Confiné au lit Incapable de s’occuper de lui-même Décès à brève échéance Décès 5 (8) Buccheri G et al. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer 1996; 32A: 1135-41. (9) Coscarelli Schag C. et al. Karnofsky Performance Status Revisited: Reliability, Validity and Guidelines, J Clin Oncol, Vol. 2, No. 3 1984. (10) Shipp MA et al. Identification of major prognostic subgroups of patients with large cell lymphoma gtreated with m-BACOD or M-BACOD. Ann Intern Med, 1986, 104: 757. 12

D. Critères pronostiques LYMPHOMES : CRITERES PRONOSTIQUES Classification de Ann-Arbor(11) Stade Localisations I (IE) Une aire ganglionnaire ou un site extraganglionnaire II (IIE) > 2 aires ganglionnaires du même côté du diaphragme (envahissement localisé d’un organe/site extraganglionnaire par contiguïté) III (IIIS) (IIIE) (IIISE) Adénophathies des deux côtés du diaphragme (+ atteinte splénique seule) (+ atteinte splénique et atteinte d’un organe/site extraganglionnaire par contiguïté) IV > 1 localisation diffuse (ex. moelle, foie) ou des localisations multiples extraganglionnaires (qu’il y ait ou non une atteinte ganglionnaire associée) A = aucun signe général B = au moins un signe parmi : • perte de > 10% du poids dans les 6 mois • fièvre > 38°C depuis plus de 2 semaines • sueurs nocturnes (11) Carbone PP et al. Report of the committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res 1971; 31: 1860-1 13

LNH B à Grandes Cellules : CRITERES PRONOSTIQUES IPI (International Prognostic Index)(12) LNH B à grandes cellules traités en première ligne avec une anthracycline Critères retenus : - Age > 60 ans - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - Plus d’un site extra-ganglionnaire - ECOG > 2 Nombre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans 0-1 Faible 35% 73% 2 Intermédiaire faible 27% 51% 3 Intermédiaire haut 22% 43% 4-5 Haut 16% 26% (12) Shipp MA et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987-94 14

LNH B à Grandes Cellules : CRITERES PRONOSTIQUES IPI ajusté à l’âge (< 60 ans vs > 60 ans) Critères retenus : - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - ECOG > 2 < 60 ans > 60 ans Nbre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans Faible 22% 83% 18% 56% 1 Intermédiaire faible 32% 69% 31% 44% 2 Intermédiaire haut 46% 35% 37% 3 Haut 14% 16% 21% 15

LNH Folliculaires : CRITERES PRONOSTIQUES FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index)(13) Critères retenus : - Age > 60 ans - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - Nombre de sites ganglionnaires > 4 - Hémoglobine < 12g/dl Nombre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans 0-1 Faible 36% 71% 2 Intermédiaire 37% 51% 3-5 Elevé 27% (13) P. Solal-Céligny et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004; 104: 1258 - 1265 16

Calcul des aires atteintes : - 13 aires ganglionnaires : cervicale : droite/gauche, axillaire : droite/gauche, épitro­chléenne : droite/gauche, inguinale : droite/gauche, poplité : droite/gauche, médiastinale, para-aortique, mésentérique (hile splénique + coeliaques + mésentériques) - plusieurs ganglions dans une même aire ne comptent que pour un site - chaque localisation extra-ganglionnaire compte pour 1 site - la rate est comptée comme un organe extraganglionnaire (ex. : atteinte splénique + hile splénique = 2 sites) Exemples : • gg axillaire droit + gg axillaire gauche + gg cervical droit : 3 sites/3 aires • gg paratrachéal droit + gg paratrachéal gauche + hile splénique + gg mésentérique : 4 sites/2 aires gg = ganglion 17

FLIPI “Follicular Lymphoma International Prognostic Index”(13) Les encadrés représentent un seul site ganglionnaire pour le FLIPI Exemple : s’il existe des ganglions pré-auriculaires droit (•) et gauche (•), il s’agit de deux sites différents ; par contre, s’il existe des localisations paratrachéales droites et gauches ainsi qu’une atteinte médiastinale, ceci ne constitue qu’un seul site pour le FLIPI (•). NB : la rate est considérée comme un organe extra-ganglionnaire (13) P. Solal-Céligny et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004; 104: 1258 - 1265 18