Faut-il changer un traitement antirétroviral chez des patients ayant une charge virale détectable faible ? Yazdan Yazdanpanah Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur, Centre Hospitalier de Tourcoing, France

Lille, 16/10/2006 Conséquences de léchec virologique Une baisse des lymphocytes CD4 ou une inflexion de la pente dévolution des lymphocytes CD4 Survenue dévénements cliniques Risque plus élevé de mortalité –une charge virale supérieure à 400 copies/ml, dans la période de 6 à 18 mois qui suit linitiation dun traitement antirétroviral est associée à une mortalité significativement plus élevée que celle des patients maintenant une charge virale inférieure à 400 copies/ml Lohse et al. Clin Infect Dis Hermankova et al, JAMA 2001

Lille, 16/10/2006 « Clinical and immunologic benefits are maintained in patients with partial virologic suppression (<10,000 copies/ml) » J Acquir Immune Defic Syndr 2003

Lille, 16/10/2006 « A longer time on HAART with a VL: - 0 to 500 copies/mL to 10,000 copies/mL was associated with a reduced risk of clinical progression » J Acquir Immune Defic Syndr 2006

Les lymphocytes CD4 continuent à augmenter, mais de manière significativement moins marquée que chez les patients en contrôle virologique prolongé

Accumulation de mutations de résistance, indépendamment du niveau de la charge virale

Lille, 16/10/2006 Population (n=98) Deux tests de résistance génotypique à au moins 30 jours dintervalle ; pas de changement de traitement dans lintervalle Début du traitement 1er génotype 2 ème genotype J Acquir Immune Defic Syndr 2005

Lille, 16/10/2006 Taux dincidence dacquisition de nouvelles mutations : 1.61 par personne-année (IC 95% : 1.36–1.90). Risque rélatif ajusté P Charge virale (log10 copies/mL) < (0.39–1.79) < < (1.43–3.09) > Nombre de mutations à linclusion (1.98–5.03) –3 1.0 > (1.16–2.60) Napravnick et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005

Lille, 16/10/2006 Population (n=14) Charge virale < 500 copies après 3 mois, puis, après un an de traitement : –Charge virale faible mais détéctable (<1000 copies/ml) –Augmentation lente de la charge virale à 4000 copies/ml Résultats : –Nouvelles mutations de résistance primaire : 93% des patients –Gène RT à une médiane charge virale = 500 copies/ml –Gène du protéase à une médiane charge virale = 200 copies/ml « Mutations conférant une résistance aux inhibiteurs RT avec une barrière génétique faible (M184V et K103N) apparues le plus souvent (69%) au premier rebond viral» AIDS 2002

Lille, 16/10/2006 Population (n=21) patients sous HAART avec des charges virales entre 50–400 copies/ mL Test de résistance génotypique (Sensitive clonal genotyping method) Resultats : –Résistance génotypique « significative » à au moins une molécule de la combinaison en cours : 43% (9/21) –Mutations séléctionnées par le traitement en cours : 3/9 Clin Infect Dis 2004

Accumulation de mutations de résistance, exposant au risque de moindre efficacité du traitement de léchec du fait dune diminution progressive du nombre de molécules actives

Lille, 16/10/2006 Femme de 45 ans Hétérosexuelle Date de sérologie + à VIH : 01/10/1991 Stade C au diagnostic : A2

Lille, 16/10/2006 Cas-clinique CD4 cell/µl VL log 10 (CD4/CD8)copies/mL 26/01/ (0.59) 11/01/ (0.16) /06/ (0.25) /02/ (0.19) /06/ (0.23) /09/ (0.22) /09/ (0.26) /10/ (0.31) <2.30* 25/05/ (0.51) /06/ (0.56) /12/ (0.67) <2.30* 05/12/ (0.37) 3.73 AZT+ddI AZT AZT+3TC+RTV AZT+3TC+NLF EFV+APV/r grossesse AZT+3TC+APV/r

Lille, 16/10/2006 Mutations aux IP Single primary Few secondary - RTV - IDV - NFV Resistance Sensible - LPV/r - APV/r - ATV/r - SQV/RTV Algo ANRS V

Lille, 16/10/2006 Cas-clinique CD4 cells/µl VL log 10 (CD4/CD8)copies/mL 04/09/ (0.26) /10/ (0.31) <2.30* 25/05/ (0.51) /06/ (0.56) /12/ (0.67) <2.30* 05/03/ (0.37) /09/ (0.58) /12/ (0.49) /04/ (0.51) 3.70 EFV+APV/r Pregnancy AZT+3TC+APV/r 12 months

Lille, 16/10/2006 Mutations aux IP Resistance 33 29/04/ TPV/r - LPV/r - APV/r - ATV/r - SQV/RTV Single primary Few secondary - RTV - IDV - NFV Algo ANRS V

Lille, 16/10/2006 Rapport dexpert 2006 Lobjectif dun traitement antirétroviral, quelle que soit la situation (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs) doit être lobtention et le maintien dune charge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml.

Lille, 16/10/2006 Charge virale comprise entre 50 et 500 copies/ml Une optimisation de lobservance Dosages pharmacologiques Test génotypique nest pas réalisable –Surveillance rapprochée de la charge virale est recommandée, avec réalisation dun génotype lorsque la charge virale est supérieure à 500 Modifier pour un schéma avec IP/r. Resistance testing not possible? « Utility of Interrupting Antiretroviral Treatment Before HIV Drug Resistance Testing in Patients With Persistently Detectable Low-Level Viremia » ? Sirvent et al. JAIDS 2005 Rapport dexpert 2006

Lille, 16/10/2006 Charge virale > 500 copies/ml En absence de mutation(s) de résistance sur le génotype : –Une optimisation de lobservance –Dosages pharmacologiques –une intensification thérapeutique (charge virale < copies/ml) Rapport dexpert 2006

Lille, 16/10/2006 Charge virale > 500 copies/ml En présence de mutation(s) de résistance sur le génotype –Au moins 2 molécules théoriquement actives restent disponibles Staff multidisciplinaire +++ Rapport dexpert 2006

Lille, 16/10/2006 Charge virale > 500 copies/ml En présence de mutation(s) de résistance sur le génotype –Aucun ou au maximum un médicament est actif bénéfice du maintien dun traitement antirétroviral non optimal risquerisque daccumulation de mutations de résistance (compromettre la « construction » dun schéma thérapeutique futur) Taux de lymphocytes CD4 (< 100 cellules/mm 3 ; < 200 cellules/mm3) Eviter dutiliser la seule molécule active restante +++ « Consultation spécialisée de prise en charge de léchec » Rapport dexpert 2006