Entérocoques résistants aux glycopeptides: pourquoi est-ce si grave? D.Descamps Jrpi,16.09.2008

L’auteur n’a pas de conflit d’intérêt à déclarer

Les entérocoques Bactéries commensales du TD de l’homme et de nombreux animaux Responsables d’infections urinaires ,de bactériémies, de surinfections de plaie ,d’endocardites, d’infections intra-abdominales(pathogène en association) 5 ème rang des bactéries isolées des IN en France (ENP2006-INVS)(6.4% des m.o identifiés) Deux principales espèces isolées d’infections cliniques (E.faecalis > E.faecium) Germes peu virulents, peu de facteurs de pathogénicité mais naturellement peu sensibles à de nombreux antibiotiques et capables de persister en conditions hostiles

La résistance aux glycopeptides

Mode d’action des glycopeptides Formation de complexes avec les précurseurs pentapeptidiques du peptitoglycane(PG) (D-Ala-DAla-PP) et blocage de leur incorporation P. Courvalin SFM 2004

Mécanismes de résistance aux glycopeptides Ensemble de gènes de résistance: la série  « Van » (opérons) Modification de la cible avec synthèse de précurseurs de faible affinité (DAla-DLacPP ou DAla-DSerPP) et élimination des précurseurs de haute affinité 6 types d’entérocoques résistants (critères phénotypiques et génotypiques): VanA,B,D,G,E,C Résistance acquise (VanA,B,D,G,E) et intrinsèque (VanC) Résistance inductible et transférable par conjugaison (VanA,B,G) ,de support plasmidique+++ (VanA,B)

P. Courvalin SFM 2004

Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG) Apparition des premières souches en 1986 (UK),1987 (France) et en 1989 (USA) Fréquence d’E.faecium résistant à la vancomycine (VREF) en augmentation en Europe depuis 2002 Phénotype VanA >VanB Rôle des antibiotiques dans l’émergence des ERG (C3G,Vancomycine, imipénème, anti-anaérobies dont métronidazole ) (Y . Cetinkaya et al Clin.Microbiol.Rev. 2000 vol13 686-707) (LB.Rice et al Em.Inf.Dis. 2001 vol7 183-187)

Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG) Facteurs de risques d’acquisition: CVC, insuffisance rénale ,durée de séjour prolongée, hospitalisations multiples, antibiothérapie préalable Patients les plus à risque: patients âgés ou atteints de pathologies lourdes (hémodialysés,transplantés,intervention chirurgicale majeure…) Filères de soins à risques : hémodialyse,réanimation,oncologie,transplantation (LB.Rice et al Em.Inf.Dis. 2001 vol7 183-187)

Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG): La problématique Risque important de transmission croisée: dissémination sur un mode épidémique Epidémies d’ampleur inhabituelle signalées depuis 2004 en France Transmission par manuportage et par l’intermédiaire des surfaces Colonisations >> infections Diffusion facilitée par le caractère occulte de la colonisation Au moins 17 clones différents en France, souvent spécifiques d’une région , un clone majeur dans chaque ES où sévit une épidémie (INVS 2008)

Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG): La problématique Risque d’impasse thérapeutique E.faecium: résistance associée (%) aux antibiotiques selon la sensibilité à la vancomycine Vancomycine S Vancomycine I+ R Ampicilline 51% 82% * Gentamicine HN 18% 30% Cotrimoxazole 63% 90% Tétracyclines 49% 10%* >270 souches de bactériémies * p<0.05 ONERBA ,JNI 2006 Les nouveaux antibiotiques :linézolide,quinupristine-dalfopristine, daptomycine, tigécycline : solutions aux problèmes thérapeutiques actuels mais déjà descriptions de résistance

Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG): La problématique Risque de transfert du gène de résistance à la vancomycine à S.aureus +++ *In vitro: 1992 Transfert par conjugaison du gène VanA d’E.faecalis à S.aureus (Noble et col) Pr Ch RABAUD Paris, le 17/10/2007

Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG): La problématique *In vivo 1996 (Japon) Premier isolat de VISA mais pas de mee de gènes de résistance de type Van 2002-2006 (USA) 7 souches cliniques de VRSA avec mee du gène VanA associant une résistance à la méticilline (D.M Sievert et al CID 2008:46 668-674)

Toutes les souches contiennent l e gène VanA Souches de VRSA isolées aux USA Caractéristiques cliniques et microbiologiques Toutes les souches contiennent l e gène VanA Toutes les souches sont résistantes à la vancomycine: CMI Vancomycine :32 mg/l à 1024 mg/l Tous les patients ont des ATCD d’infections ou de colonisations à SARM et à entérocoques (4/7VRE ) Pathologies sous jacentes: plaie chronique (5/7),diabète (4/7),IRC (3/7) Traitement par vancomycine avant l’infection par VRSA (6/7) Pas de mee de transmission croisée des VRSA aux cas contacts D.M Sievert et al ,CID 2008 (46 ) 668-674

D.M Sievert et al ,CID 2008 (46 ) 668-674

ERG: la situation aux Etats Unis National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004 Selected antimicrobial-resistant pathogens associated with nosocomial infections in ICU patients, comparison of resistance rates from January through December 2003 with 1998 through 2002, NNIS System Am J Infect Control 2004;32:470-85.

ERG: la situation en Europe EARSS 2006,bactériémies à E.faecium et E.faecalis

ERG: la situation en Europe % E.faecium Résistant à la vancomycine CMI>8 % E.faecalis Résistant à la vancomycine CMI>8 EARSS 2007,bactériémies à E.faecium et E.faecalis

ERG: la situation en Europe Clones hospitaliers européens dont complexe clonal 17 : *plusieurs ss- types dont ST-78,ST-117,ST203 (Multilocus Séquence Typing) *déterminants de virulence (esp,hyl) (adhésine,hyaluronidase) * résistance à l’ampicilline généralement associée Leavis HL et al. Emerg Infec Dis. 2003:9:1108-15 Klare I et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis .2005:815-25 Les clones français appartiennent au super clone CC17

ERG: la situation en France Données du signalement (INVS Août 2001- Juin 2008) 382 signalements de 157 établissements de santé – 1 969 cas au total • ratio infections / colonisations 0,13 – impact très faible en termes de morbidité ou mortalité 59 épisodes de cas groupés – nombre de cas total par épisode : 2 à 450 Répartition par espèce • E. faecium 341 (90%) • E. faecalis 29 ( 8%) • E. spp 12 ( 2%) 2004 Données du signalement des infections nosocomiales, source : InVS

SARM: la situation en France Caractéristiques de résistance aux anti-infectieux de certains mo isolés d’IN % S.aureus résistant à la méticilline EARSS 2007,bactériémies à S.aureus ENP 2006

Les entérocoques résistants aux glycopeptides Conclusion Risque infectieux faible * majorité de colonisations *le pronostic des rares infections à ERG dépend plus de la pathologie sous jacente que de la résistance Risque écologique majeur: *Très épidémiogène et situation endémique en France de la résistance à la méticilline des SA * Transfert possible de la résistance à la vancomycine de haut niveau au SARM 7 souches aux USA dans un contexte de haute prévalence d’ERV et de SARM

Les enjeux Maîtriser la diffusion des ERG : contrôler les épidémies *Avis du CTINILS relatif à la maîtrise de la diffusion des ERG dans les ES français (06/10/2005) *Fiche Technique opérationnelle (note du 06/12/2006, DHOS,DGS) Prévention de l'émergence des épidémies d'entérocoques résistants à la vancomycine dans les établissements de santé. Maîtriser l’émergence des ERG *Plan pour préserver l’efficacité des antibiotiques (2 ème phase:plan antibiotiques 2007-2010) (27/11/2007)

Souches de E.faecium isolées en France(2006-2008) CC17:ST de E.faecium isolés en Europe en milieu hospitalier(MLST) Données issues du CNR R.Leclercq  VREF vanA VREF vanB