Métabolisme Hépatique, Secrétion biliaire Bernard Lévy Univ Paris-Diderot

Foie = 1.4 kg, 4 lobes, ligaments falciforme lié au diaphragme, lig rond: vestige de la veine ombilicale Artère hépatique et veine porte hépatique entrent par le hile

Conduit hépatique commun et canal cystique se réunissent en cholédoque vers le duodenum

Lobules hépatiques Espace porte

Echanges à contre-courant Echanges à gradient constant 200-100°C 100-5°C

10 10 10 10 90 90 90 90 0 0 0 0 100

0 10 10 10 90 90 90 100 10 20 20 20 80 80 80 90

0 10 20 20 80 80 90 100 10 20 30 30 70 70 80 90

0 10 20 30 70 80 90 100 10 20 30 40 60 70 80 90

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Seule fonction digestive du foie: prod bile : Emulsifiant des graisses; de plus Biotransformation et élimination de déchets endogène et exogènes (toxines, médicaments) Seule voie d’excrétion des métaux lourds

Macrophagocytes stellaires (c de Kupffer) épuration des débris Hépatocytes: glucose - glycogène A. aminées - protéines plasmatiques Stockage des vitamines liposolubles Détoxification ammoniac - urée

Fonction endocrine du foie Aliments apportés par VP transformés puis redistribués Hydrates de carbone Protéines Lipides

régulation métabolisme G L P AG &AA glycémie glycogénolyse neoglucogenèse glucose

Hydrates de Carbone Contrôlé par le pancréas (insuline et glucagon) SNA Concentration en glucose dans sinusoides

Hydrates de Carbone HÉTÉROGÉNÉITÉ DES HÉPATOCYTES - Les hépatocytes périphériques, péri-portaux, à l’entrée des sinusoides, fabriquent le glycogène à partir de lactates, d’AG, et d’AA (néoglucogenèse) Les hépatocytes centraux, à la sortie des sinusoides, utilisent le glucose pour synthetiser le glycogène. - Adaptation rapide du métabolisme glucidique Si glycémie augmente: glycogénosynthèse et glycolyse néoglycogenèse

Hydrates de Carbone Le foie est le principal organe du maintien de l’homéostasie glucidique Stockage puis redistribution Stockage sous forme de glycogène (polymère branché) dans le cytoplasme des hépatocytes

régulation métabolisme G L P Lipoproteine lipases (ds CE) chylomicrons Chylomicrons riches en cholesterol Glycerol Ac Gras Plasma adipocytes hépatocytes VLDL Cholesterol biliaire LDL HDL Cholestérol et TG

Lipides Homéostasie cholestérol et triglycérides ++++ L’hépatocyte synthétise le cholestérol libre à partir de Acetyl-CoA Le cholestérol alimentaire est récupéré dans le plasma par des récepteurs hépatocytaires spécifiques Il existe des récepteurs spécifiques des LDL Le cholestérol est éliminé par la bile; libre ou sous forme d’acide biliaires

Foie et Lipides A jeûn et dans conditions pathologiques AG Acetylcoenzyme A oxydation Corps cétoniques acétoacétate B hydroxybutirate + acétone

Protéines Synthèse de protéines: albumine+++, fact hémostase, Protéines de transport (BP): Cu, Fe, Prot de l’inflammation F. Croissance (HGF, TGFalpha, IGF)

Déchets endogènes Catabolisme protéique Site essentiel pour l’ammoniaque (NH4) Les hépatocytes péri-portaux (glutamine synthase) captent NH4 urée rein Acides biliaires (cycle entéro-hépatique) Synthèse à partir du cholestérol Élimination dans la bile Captation des acides biliaires réabsorbés

Déchets endogènes Bile: voie d ’élimination du cholestérol (selles) Molécules détergentes maintien du chol en solution dans la bile Absorption des lipides dans l’intestin

Déchets endogènes 3 types d’acides biliaires Primaires: (cholique et chénodesoxycholique) synthétisés par les hépatocytes Secondaires: (désoxycholique, lithocholique, et 7 oxolithocholique) synthétisés par les bactéries intestinales Tertiaires: (sulfolithocholique, ursodesoxycholique) synthétisés à partire des AB secondaires par le foie et les bactéries coliques

Les acides biliaires Molécules amphiphiles : un pôle lipo- et un autre hydrosoluble (OH)= détergent Organisation en micelles: noy stérol à l’intérieur et OH à l’extérieur Micelles mixtes (cholestérol, monoglycérides, phospholipides, acides gras)

Liposoluble Hydrosoluble

100 Cristaux 100 Diagramme de Small

Circulation entéro-hépatique des Acides Biliaires 3 à 4 g d’acides biliaires ont 4 à 12 cycles par 24h = 12 à 36g passent dans le circuit intestinal en 24h

Déchets endogènes Dégradation de l’hème (GR, myoglobine, cytochromes). Toxique SNS et insoluble dans l’eau; transp par Alb. Hème biliverdine bilirubine Héme-oxygénase dans ç de Kupffer Bilirubine captée par hépatocytes et éliminée par transport actif dans bile.

Déchets exogènes Hydrosolubles: elimination rénale Liposolubles: oxydation (greffe d’OH, COOH) dans le foie puis, Conjugaison avec acide glycuronique, glutathion, acides aminés pour solubilisation

Sécrétion Biliaire Sécrétion exocrine Canalicules puis canaux biliaires

Bile = Bile hépatocytaire + cholérèse canalaire; Bile hépatocytaire: Flux osmotique d’eau en réponse aux transports actifs ioniques Captage des acides biliaires sanguins par ports actifs couplés aux Na+ Pompe Na-K:ATPase

Cholérèse canalaire: L’épithélium canalaire secrète et/ou ré-absorbe ions et eau Modulée par Sécrétine secrétée par la muqueuse duodénale qui stimule les sécrétions pancréatiques et abaisse le taux de sucre sanguin Somatostatine : (idem GHIF dans l’hypothalamus) sécrétée par des cellules endocrines du duodénum et du pancréas

Excrétion Biliaire ≠ Secrétion Nulle en période inter-digestive Augmente brutalement aux repas Réservoir dans la vésicule qui se contracte pendant les repas

Vésicule biliaire Epithélium de type intestinal, ç absorbantes (aldostérone) ç à mucus augmentent la viscosité Risque de calculs de cholestérol +++

Motricité vésiculaire Remplissage passif hors digestion Sphincter d’Oddi Relaxation des SMC par VIP et polypeptide pancréatique (PP) libérés en période de repos digestif

Motricité vésiculaire Post-prandiale: lipides et AA dans duodénum cholecystokinine (CCK) En 15 minutes: contraction vésiculaire et relaxation sphincter vidange 50% volume vésiculaire

Bon appétit (?)

Les acides biliaires primaires (cholique et chénodésoxycholique) issus de la voie de formation des acides biliaires, sont conjugués dans le foie avec le glycocolle ou la taurine pour faire les sels biliaires primaires : glycocholate, glycochénate, taurocholate et taurochénate. Ces sels sont excrétés dans la bile vers l'intestin. Ils sont des cofacteurs indispensables à l'action de la lipase pancréatique au cours de la digestion des lipides, dans le duodénum et le jéjunum. Dans l'iléon, sous l'action des bactéries intestinales les sels biliaires sont déconjugués. L'acide cholique est partiellement transformé en acide désoxycholique (3, 12 dihydroxy) et l'acide chénique en acide lithocholique (3hydroxy). Le désoxycholique et le lithocholique sont les acides biliaires secondaires. Les acides biliaires primaires et secondaires sont réabsorbés dans l'iléon et transportés par la veine porte vers le foie. Une petite partie de ces acides biliaires traversent le foie et sont excrétés dans les urines. Tous les acides biliaires recaptés par le foie sont reconjugués comme les acides biliaires primaires, sauf le lithocholique qui est sulfoconjugué ou réoxydé en ursodésoxycholate, acide biliaire tertiaire. Les sels biliaires primaires et secondaires qui en sont issus sont excrétés à nouveau dans la bile : cette voie métabolique est le cycle entéro-hépatique des sels biliaires. Dans l'intestin enfin, les acides biliaires primaires et secondaires déconjugués sont également excrétés dans les fèces. Le sulfolithocholate n'est ni déconjugué, ni réabsorbé, donc obligatoirement excrété. Les acides biliaires sont les produits du catabolisme du cholestérol. Le cholestérol lui-même et les acides biliaires sont excrétés dans la bile vers l'intestin ; tous sont fortement réabsorbés mais une petite partie est éliminée dans les fèces, en quantité aussi importante que l'apport de cholestérol alimentaire et endogène (synthèse).gène (synthèse).

Lipides Métabolisme des triglycérides et des phospholipides +++++ synthèse des apoprotéines (transport des lipides : lipoprotéines) estérification du cholestérol (formation de HDL) Synthèse et hydrolyse des TG et des Phospholipides qui sont soit incorporés dans les lipoprotéines soit éliminés dans la bile Stockage et transformation des vitamines liposolubles

Foie et protéines Dégradées en AA + NH3 (toxique) urée