-lactamines à large spectre et antibiothérapie des infections à Entérobactéries et à Pseudomonas aeruginosa

Céphalosporines de 3e/4e génération C3G/C4G Groupe 1 : Céfotaxime / Ceftriaxone Groupe 2 : Céfépime Groupe 3 : Ceftazidime

Groupe 1 Céfotaxime / Ceftriaxone Actif sur : les entérobactéries communautaires (E. coli, Shigella, Salmonella, Proteus mirabilis) (sauf production d’un mécanisme de résistance acquis (BLSE+++)), Haemophilus influenzae et Nesseiria meningitidis/gonorrheae les cocci Gram + (streptocoques (y compris le pneumocoque) et staphylocoques) Les anaérobie (en dehors des Bacteroides et de Clostridium difficile) Inactif sur : Les non fermentant (P. aeruginosa, Acinetobacter) Listeria, les entérocoques SAMR, les B- producteurs de BLSE

Groupe 1 Céfotaxime / Ceftriaxone Inconstamment actif : Entérobactéries nosocomiales (Enterobacter, Citrobacter, Serratia,…) du fait de la production de céphalosporinase Céfépime préférable ? => Utilisable dans les infections graves d’origine communautaire

Groupe 3 Ceftazidime Spectre plus large sur les Gram -, incluant les non fermentant (P. aeruginosa, Acinetobacter) Pas de gain sur les entérobactéries nosocomiales Perte d’activité : Groupe 1 sur les Gram + et les Haemophilus/Nesseiria Le reste : idem Groupe 1 Utilisable dans le traitement d’infections nosocomiales graves avec suspicion de P. aeruginosa (sauf si CAZ déjà utilisée)

Groupe 2 Céfépime Intermédiaire entre les groupe 1 et 3 Plus actif sur les non fermentant mais moins constamment que la ceftazidime Activité équivalente au groupe 1 sur les Gram + Activité plus constante sur les entérobactéries nosocomiales Le reste : idem Groupe 1 => Traitement des infections graves nosocomiales mais à faible risque de P. aeruginosa

Autres β-lactamines à large spectre Carbapénèmes : Ertapénème Imipenem/Meropenem/Doripenem Piperacilline-tazobactam Ticarcilline-acide clavulanique

Ertapénème Actif sur : Toutes les entérobactéries y compris productrices de BLSE, mais attention certaines entérobactéries nosocomiales peuvent devenir résistantes (Enterobacter) sur les Gram + Sur les anaérobies Inactif sur : Non fermentant Entérocoque SAMR Résistance acquise => Infections digestives communautaires, infections à B- BLSE

Imipenem/Meropenem/Doripenem Actifs : Idem Ertapénème + P. aeruginosa et Acinetobacter + Entérocoque Inactifs : SAMR Résistance acquise (carbapénèmase, perte de porines) P. aeruginosa +++ => Utilisable dans le traitement d’infections nosocomiales graves avec suspicion de P. aeruginosa (sauf si IPM déjà utilisée)

Pipéracilline-Tazobactam Actifs : Cf Céfépime + activité sur la plupart des anaérobie Inactifs : SAMR Activité inconstante sur les B- BLSE

Ticarcilline-clavulanate Cf piper/tazo mais moins constamment actif sur P. aeruginosa Actif sur S. maltophilia

Antibiotiques actifs / EB « potentiellement » Pénicillines (exception : PéniG, PéniM) Céphalosporines, monobactam Carbapénèmes Aminosides Quinolones Fosfomycine Cotrimoxazole Chloramphénicol Tigécycline Résistance par mutation de la cible Résistance mal évaluée (Proteus, Morganella)

Indications des bétalactamines à large spectre Infections communautaires : Infections urinaires Infections digestives Méningites Infections à Pneumocoque SDP Autres : LYME, MST Infections nosocomiales : Infection à P. aeruginosa Aplasies fébriles

Infections urinaires (haut appareil) Alternative aux quinolones Monothérapie en l’absence de signe de gravité Inconvénient : voie parentérale ---------- Bien se référer à l’historique des traitements antérieurs : résistances éventuelles Durées de traitement Pyelonéphrite simple : 10-14j, 3 semaines chez l’homme Pyelonéphrite récurrente : 3 à 6 semaines de traitement Prostatite aigüe : 2 à 6 semaines Prostatite chronique : 3 mois

Infections digestives (1) Bactériologie : E.coli, Bactéroïdes, Candida Plusieurs protocoles thérapeutiques proposés selon la gravité de la pathologie et/ou le caractère nosocomial : amox-clav, ticar-clav, métronidazole, clindamycine + aminoside C3G 1er groupe, quinolones + métronidazole C3G 2éme et 3éme groupe Piper-tazo Carbapenems : imipenem et meropenem

Infections digestives (2) Durée de traitement : Péritonites : 1 à 10 jours Infections d’origine biliaire : 2 à 14 jours Péritonite primitive : PNN > 250/mm3 Quinolones ou C3G 1er groupe 5 à 8 jours (normalisation cytologie) Typhoïde : Quinolones 5 à 7 jours Ceftriaxone 75 mg/kg/j, 5 jours (enfant)

Autres infections Infections gonococciques : Salpingites : Lyme : Résistances : 20% Peni et cyclines, 50% fluoroquinolones Traitement minute : ceftriaxone IM 250 mg Salpingites : IST, anaérobies, entérobactéries 2 protocoles (14 à 21 jours): cefoxitine ou cefotetan + doxycycline Ceftriaxone + doxicycline + métronidazole Lyme : Formes secondaires : neurologiques+++, cardiaques voire rhumatologiques

Activité des β-lactamines 5 groupes principaux d’Entérobactéries: Proteus mirabilis, Salmonella sp. E. coli, Shigella sp. Klebsiella sp., Citrobacter koseri Enterobacter sp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia sp. Proteus vulgaris, Proteus penneri

Groupe 0 : Proteus-Salmonella Absence de β-lactamase Sensibles à toutes les β-lactamines

Groupe 1 : E. coli, Shigella Production d’une céphalosporinase (bas niveau) Sensibles à toutes les β-lactamines, parfois intermédiaire aux C1G

Groupe 2 : Klebsiella sp. Production d’une pénicillinase (bas niveau) Résistance à toutes les pénicillines (A, C, U) (récupération par les inhibiteurs), Sensibilité aux autres -lactamines

Groupe 3 : Enterobacter sp. Production d’une céphalosporinase (inductible) Résistance aux Péni A (avec et sans clavu), aux C1G et à certaines C2G Sensibilité aux autres -lactamines

Groupe 4 : P. vulgaris Production d’une céphalosporinase Résistance aux Péni A (récupération par le clavu), aux C1G et au céfuroxime Sensibilité aux autres -lactamines

Activité des β-lactamines Mécanismes de résistance acquis : Pénicillinase acquise Pénicillinase résistante aux inhibiteurs Céphalosporinase hyperproduite (acquise ou non) -lactamase à spectre étendue (BLSE) Carbapénèmase

Pénicillinase acquise Résistance aux pénicillines seules (récupération par les inhibiteurs) Parfois production à haut niveau : Perte de sensibilité aux C1G Perte de sensibilité aux associations

E. coli producteur de pénicillinase

E. coli producteur de pénicillinase haut niveau

Pénicillinase résistantes aux inhibiteurs Résistance aux pénicillines seules ou associés aux inhibiteurs (Clavu) Sensibilité aux C1G Association Pipéracilline-tazobactam bactériostatique in vitro en gl

Céphalosporinase hyperproduite Résistance : aux pénicillines seules ou associés aux inhibiteurs (Clavu), aux céphalosporines (y compris C3G) Sensibilité conservée aux carbapénèmes et au céfépime (Attention: imperméabilité)

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Salmonella enterica

-lactamase à spectre étendu BLSE Résistance : aux pénicillines seules (récupération par les inhibiteurs in vitro, en général), aux céphalosporines (y compris C3G et céfépime) Sensibilité conservée à la céfoxitine (Attention: imperméabilité) et aux carbapénèmes

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Test de détection des BLSE : Synergie C3G-C4G-ATM / Clavu

Proteus mirabilis

Serratia marcescens

Publications sur les BLSE ?

Une BLSE, des BLSE… + de 80 + de 100 + de 40

Pourquoi rechercher les BLSE ? Pourquoi chercher à identifier précisément ce mécanisme ? Pourquoi la lecture interprétative de l’antibiogramme dans le cas de la production de BLSE est-elle indispensable ?

Pourquoi rechercher les BLSE ? Mortalité associée Schwaber et Carmeli, JAC, 2007.

Pourquoi rechercher les BLSE ? 2) Difficulté de détection : Echec clinique malgré des CMI basses Paterson et al., JCM, 2001.

Paterson et al., JCM, 2001.

Pourquoi rechercher les BLSE ? 3) Effet inoculum Thauvin-Eliopoulos et al., AAC, 1997.

Epidémiologie des BLSE Résistance et virulence Passage de K. pneumoniae à E. coli Dissémination chez des espèces virulentes : -Salmonella spp. -Shigella spp. -Vibrio cholerae

Epidémiologie des BLSE Causes de l’émergence des CTX-M Evolution de l’antibiothérapie : Utilisation de la ceftriaxone en ville Origine animale : Utilisation du ceftiofur (volaille) Cause génétique (ISEcpI et t°) Cause génétique (association de résistance, virulence…)

Carbapénèmase Résistance : aux pénicillines seules (sensibilité souvent limitée aux inhibiteurs), aux céphalosporines (y compris céfoxitine, C3G et céfépime) aux carbapénèmes

Klebsiella pneumoniae

Activité des aminosides Naturellement actifs Amikacine (Isépamycine) +++ Gentamicine Tobramycine

Activité des quinolones Naturellement actifs Acide nalidixique Péfloxacine Ofloxacine Ciprofloxacine Les FQ anti pneumo : -Lévo proche de Cipro -Moxiflo < Cipro

Résistance aux quinolones Mécanisme de résistance Mutations de cible (gyrA / parC) Efflux / Imperméabilité Protection de la cible (qnR, résistance » plasmidique émergente) Ciprofloxacine

E. coli résistant par efflux (bas niveau)

E. coli résistant par mutation de gyrA

E. coli résistant par mutations de gyrA et parC

E. coli résistant haut niveau par mutation de gyrA et parC

E. coli résistant par acquisition du gène qnR

Attention à la résistance !!! Risque de sélection de mutants résistants +++

Entérobactéries et ATB Encore très sensibles aux ATB Attention : Émergence de mécanismes touchant de nbx ATB (Imipénème compris) et plasmidique Parfois à bas niveau d’expression (difficulté de détection) Émergence dans la communauté (BLSE CTX-M)

Emergence des entérobactéries BLSE 

Emergence et diffusion d’E coli BLSE

Case-control-control study to determine risk factors for clinical samples positive for CTX-M-producing Escherichia coli in inpatients in 10hospitals of the Paris area, November 2008 – June 2009. M.H. Nicolas-Chanoine

Conclusions Epidémie mondiale Bactérie la plus fréquemment en cause dans les infections communautaires et nosocomiales Réservoir important avec haut risque de dissémination Prévalence corrélée à la prévalence des carbapénémases pour K. pneumoniae

Petit cas clinique n°1 Mme D., 88 ans, est adressée aux urgences par son médecin traitant pour fièvre évoluant depuis 24 heures associée à une douleur lombaire droite. Elle rapporte des brûlures mictionnelles depuis 4 jours. Elle a été traitée il y a un mois pour une cystite. A l’examen : fièvre à 40°C, frissons intenses, pouls = 140c/mn, TA = 120 /100, contact lombaire droit Conduite à tenir ?

Petit cas clinique n°2 Vous recevez Mme C, 66 ans, qui est transférée de réanimation où elle a séjourné 3 jours pour une décompensation diabétique acido-cétosique. Votre collègue de réanimation vous appelle pour vous prévenir que l’ECBU sur sonde réalisée il y a 48 heures se révèle positive à E coli BLSE CAT ?