Influence du statut hormonal sur les indications de chimiothérapie Docteur Alain TOLEDANO Oncologie Radiothérapie

Bénéfice à 15 ans de la Chimio Sr. R. Peto Variable en fonction de l’âge Dans cette méta-analyse Femmes jeunes (35% N+) Femmes âgées (70% N+) 50 – 69 ans

La chimiothérapie bénéficie moins aux tumeurs qui prolifèrent peu

AC + paclitaxel > AC (N+) Henderson JCO 2003 Différents régimes de Chimiothérapie adjuvante depuis 30 ans : CMF (12 mois, N+) Bonadonna G; NEJM 1976 CMF = AC (6 vs 2 mois, N+) Fisher ; NSABP 15 JCO 1990 Anthracyclines > CMF EBCTCG 1998 (alopécie – nausées) FEC > CMF Levine ; JCO 1998 AC + paclitaxel > AC (N+) Henderson JCO 2003 AC + paclitaxel (/ 2 sem) > AC + paclitaxel = dose densité Citron ; JCO 2003 6 FEC 100 < 3 FEC 100 + 3 Taxotere (N+) ; Roche PACS 01; Breast Can Res T 2004 6 FE 90 < 4 FE90 + 9 Taxol hebdo Martin ; Breast Can Res T 2005 TC > AC (âge > 65 ans) Jones; JCO 2006 TAC > FAC (N-) Martin; NEJM 2005 Facteurs pronostics : Ménopause ; N+ / N- ; RH+ / RH- ; HER2+ / HER2 - . Nombre de drogues ? . Quelle durée d’administration ? . Avec ou sans anthracyclines ? . Place des taxanes ? . Bénéfice chimiothérapie chez N-, RH + ? Chimio : les questions persistent, mais évoluent…

N - N + < 50 ans Bénéfice Chimiothérapie qq soit statut ganglionnaire Existe chez les N+ et N- 50 – 69 ans

Bénéfice de la Chimiothérapie chez faiblement hormonosensible, qq soit l’âge

RE - RE + , + Tamoxifene < 50 ans Bénéfice absolu de la chimio : . Existe qq soit statut hormonal . Plus faible si RE+ Bénéfice proportionnel persiste 50 – 69 ans Influence par les courbes statistiques ?

INFLUENCE des chiffres ? Tout dépend de … … la façon dont on regarde

Les chiffres : une affaire d’interprétation… Survie à 10 ans avec ou sans chimiothérapie, < 50 ans, N- . 72 % , sans CHIMIO : soit 28 patientes / 100 sont décédées . 78 % , avec CHIMIO : soit 22 patientes / 100 sont décédées Bénéfice absolu en survie globale = 6% (28 – 22 = 6 décès évitées) Bénéfice relatif en survie globale = 21 % (6 / 28 = 0,21) c-a-d sur 100 patientes « devant décéder sans CHIMIO », 21 « décèderont pas » Survie à 10 ans avec ou sans chimiothérapie, < 50 ans, N+ . 41 % , sans CHIMIO : soit 59 patientes / 100 sont décédées . 54 % , avec CHIMIO : soit 46 patientes / 100 sont décédées Bénéfice absolu en survie globale = 13% (59 – 46 = 13 décès évitées) Bénéfice relatif en survie globale = 22 % (13 / 59 = 0,22) c-a-d sur 100 patientes « devant décéder sans CHIMIO », 22 « décèderont pas » Chiffres réels du EBCTCG; Lancet 1998

Les chiffres : une affaire d’interprétation… Survie à 10 ans avec ou sans chimiothérapie, 50-69 ans, N- . 65 % , sans CHIMIO : soit 35 patientes / 100 sont décédées . 71 % , avec CHIMIO : soit 29 patientes / 100 sont décédées Bénéfice absolu en survie globale = 6% (35 – 29 = 6 décès évitées) Bénéfice relatif en survie globale = 17 % (6 / 35 = 0,17) c-a-d sur 100 patientes « devant décéder sans CHIMIO », 17 « décèderont pas » Survie à 10 ans avec ou sans chimiothérapie, 50-69 ans, N+ . 46 % , sans CHIMIO : soit 54 patientes / 100 sont décédées . 49 % , avec CHIMIO : soit 51 patientes / 100 sont décédées Bénéfice absolu en survie globale = 3% (54 – 51 = 3 décès évitées) Bénéfice relatif en survie globale = 5,5 % (3 / 54 = 0,055) c-a-d sur 100 patientes « devant décéder sans CHIMIO », 5,5 « décèderont pas » Chiffres réels du EBCTCG; Lancet 1998

Survie à 10 ans avec ou sans chimiothérapie, 50-69 ans, N- Si vous voyez 100 cancers sein par an (si chimio à toutes), 8 rechutes évitées Il faudra faire près de 12 chimios « inutiles », pour que ça bénéficie à 1 patiente Survie à 10 ans avec ou sans chimiothérapie, 50-69 ans, N- . 65 % , sans CHIMIO : soit 35 patientes / 100 sont décédées . 71 % , avec CHIMIO : soit 29 patientes / 100 sont décédées Bénéfice absolu survie globale = 6% (35 – 29 = 6 décès évitées) Bénéfice relatif survie globale = 17 % (6 / 35 = 0,17) c-a-d sur 100 patientes « devant décéder sans CHIMIO », 17 « décèderont pas » SSR à 10 ans 38% (62 rechutes) 43% (57 rechutes) BA SSR = 5% BR SSR = 8% Survie à 10 ans avec ou sans chimiothérapie, 50-69 ans, N+ . 46 % , sans CHIMIO : soit 54 patientes / 100 sont décédées . 49 % , avec CHIMIO : soit 51 patientes / 100 sont décédées Bénéfice absolu (BA) survie globale = 3% (54 – 51 = 3 décès évitées) Bénéfice relatif (BR) survie globale = 5,5 % (3 / 54 = 0,055) Sur 100 patientes « devant rechuter sans CHIMIO », 8 ne « rechuteront pas » Chiffres réels du EBCTCG; Lancet 1998

Une affaire d’interprétation… Voyez – vous la femme : jeune ou âgée ?

Cher Docteur, quel est mon devenir ? Se doter des meilleurs outils de prédiction

www.Adjuvant!online Guidelines Peut-on faire mieux ? Stade T Grade SBR Statut N Récepteurs Hormonaux Peut-on faire mieux ?

Gene Profiling . Étudier l’activité de chaque gène dans la tumeur . Dans chaque cellule cancéreuse existe plus de 30 000 gènes . Quels sont les gènes qui déterminent l’agressivité tumorale ?

. 70 gènes témoins d’une agressivité tumorale particulière . Comparaison de Tumeurs +/- agressives pour identifier ces gènes . Ces gènes ne sont pas tous actifs en même temps Haut risque : 50 gènes actifs, 20 inactifs Bas risque : 20 gènes actifs, 40 inactifs

. 295 patientes, stade I-II, Age < 53 ans, T < 5cm . 151 N-, 144 N+ / Test = signature génétique 70 gènes . 180 mauvais pronostic , 115 bon pronostic SSM Survie à 10 ans 94% 85% 50% 54%

. Validation externe de la signature génétique (SG) 70 gènes . 307 patientes, 137 évènements, 13,6 ans de suivi SG bas risque = Survie Sans Métastases à 5 ans > 90% Clinico-pathol. bas risque = Survie à 10 ans Adjuvant! > 88% RE+ou > 92% RE- 74% 63% 37% 26% Mammaprint Adjuvant!

Intérêt pour le diagnostic moléculaire : Importance d’une médecine personnalisée

Différents sous-types de cancer du sein Substrat génétique aux différents profils biologiques Luminal A : RO+ ou RP+ Her2- Luminal B : RO+ou RP+ Her2+ Her2+ : RO- RP-Her2+ Basal : RO-RP-Her2- . 797 patientes (Dana-Farber, Massachusetts), suivi 70 mois . Classés en sous-types : Luminal A, Luminal B, Her2+, Basal Rechute locale : Her2+ & Basal > Luminal A et B (p=s) Métastases : Her2+ & Basal > Luminal A et B (p=s) N’Guyen et al. JCO 2008

Signature génétique Oncotype DX* . Oncotype DX* : test établi sur 21 gènes seulement (aussi précis que Mammaprint ?) . Testé uniquement sur des tumeurs hormonosensibles RO+ . Sélectionner les patientes RH+ de « bon » et « mauvais » pronostic . Aider à indiquer ou non la chimiothérapie chez RH+

RH- RH+ HER2- HER2+ Bénéfice Taxanes chez RH+ Diffère selon statut HER2

CONCLUSIONS . Bénéfice de la chimiothérapie quelque soit le statut hormonal . Variation du bénéfice absolu de la Chimio en fct° du statut RH . Influence façon de présenter les données sur appréciation bénéfice . Patientes hormonosensibles différemment sensibles à la chimio . Développement de nouveaux outils de prédiction

Merci de votre attention Femme ou trompettiste ?