SANDS: Quelles sont les perspectives et les implications cliniques pour les maladies cardiovasculaires? Jean Grégoire, MD Professeur adjoint de clinique Université de Montréal Cardiologue, hémodynamicien Institut de cardiologie de Montréal Montréal, QC

Plan de l’étude SANDS* : Prévention primaire Hommes et femmes amérindiens (n = 499) DT2 et pas de MCV ≥ 40 ans TAS > 130 mm Hg, C-LDL > 2,5 mmol/l ÉIMC mesurée initialement Répartition aléatoire Valeurs cibles standard (n = 247) C-LDL ≤ 2,5 mmol/l C-non-HDL ≤ 3,5 mmol/l TAS ≤ 130 mm Hg Valeurs cibles agressives (n = 252) C-LDL ≤ 1,8 mmol/l C-non-HDL ≤ 2,5 mmol/l TAS ≤ 115 mm Hg Paramètre MCV mesurée à partir d’une ECHO carotidienne et cardiaque au départ, à 18 et 36 mois Principal critère d’évaluation : variation de l’ÉIMC *Howard BV, et al. JAMA. 2008;299:1678-1689.

Cibles de traitement et médicaments requis Cibles ont été atteintes dans les deux groupes de traitement Écart de 0,8 mmol/l pour le taux de C-LDL et de C-non-HLD entre les groupes Nombre moyen de médicaments requis dans chaque groupe de traitement Hypolipémiant Hypotenseur Tx standard 1,2 1,6 Tx agressif 1,5 2,4

Variations de l’ÉIM mm Analyse selon le principe de l’intention de traiter (ITT) (n = 499) À 36 mois, évolution significative de l’ÉIM dans le groupe de traitement agressif vs évolution ralentie dans le groupe de traitement standard (p < 0,001) Analyse de sensibilité (n = 129) Les participants ayant maintenu des taux de C-LDL ≤ 1,8 mmol/l pendant les 12 derniers mois d’intervention ont affiché une régression additionnelle de l’ÉIM, comparativement au groupe standard (p < 0,001).

Quartiles de la variation Quartiles de la variation Participants obtenant une régression de l’ÉIMC et le taux de cholestérol C-LDL C-non-HDL p = 0,012 p = 0,005 % de participants % de participants Quartiles de la variation Quartiles de la variation La probabilité de diminution de l’ÉIM est significativement corrélée avec la diminution du taux de C-LDL. Plus la variation du taux de C-LDL et de C-non-HDL est importante, plus la probabilité d’obtenir une régression de l’ÉIM et une absence de progression est élevée.

Variations de l’indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) mm Analyse selon le principe de l’intention de traiter (ITT) À 36 mois, la diminution de l’IMVG était plus importante dans le groupe de traitement agressif vs le groupe de traitement standard (p < 0,02 et p < 0,03, respectivement) Analyse de sensibilité Les participants maintenant une TAS ≤ 117 mm Hg durant les 12 derniers mois d’intervention ont obtenu une diminution moyenne plus importante de l’IMVG, comparativement au groupe de traitement standard (p < 0,001)

Épisodes de MCV Épisodes de MCV Tx agressif (n = 252) Tx standard (n = 247) p Principal 11 8 0,51 Secondaire 1 3 0,31 Total 12 0,87 Taux/100 ans 1,6 1,5 (Valeur prévue : 2,2-3,6) Décès non liés à une MCV 2 4 0,40 SANDS, étude sur 3 ans, non conçue pour mesurer les épisodes de MCV

Validité des marqueurs substitutifs Quelle est la validité des marqueurs substitutifs lors d’essais cliniques? Marqueurs substitutifs dans l’étude SANDS : C-LDL / C-non-HDL Tension artérielle (TA) Épaisseur de l’intima-média de la carotide (ÉIMC) Indice de masse du ventricule gauche (IMVG)

Études ASAP1 et ENHANCE2 Étude ASAP Étude ENHANCE 325 patients présentant une hypercholestérolémie familiale Randomisation: 80 mg atorvastatine ou 40 mg simvastatine Principal critère d’évaluation : variation de l’ÉIMC après 24 mois Étude ENHANCE 720 patients présentant une hypercholestérolémie familiale Randomisation: 80 mg simvastatine et soit un placebo, soit 10 mg ézétimibe 1Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolimia Enhances Atherosclerosis Regression (Kastelein, JJP et al. N Engl J Med. 2008;358:1431-1443) 2Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression (Smilde, TJ et al. Lancet. 2001; 357:577-581)

ÉIMC : Facteurs clés pour la réussite des essais Étude ASAP : 1997-1998 Patients naïfs de traitement 0,95 p < 0,001 Progression ASAP Simva C-LDL –40 % Atorva C-LDL –52 % 0,90 0,85 0,80 Étude ENHANCE : 2002-2006 Patients non- naïfs de traitement ÉIMC (mm) 0,75 p = 0,17 0,70 ENHANCE 0,65 Régression Simva C-LDL –40 % Simva/Ézé C-LDL –57 % 1 2 Années 9 10

Population SANDS: sous-étude Sous-étude du groupe de Tx agressif (n = 213) 30 % des patients du groupe de Tx agressif avaient reçu une statine et de l’ézétimibe Comparaison de l’ÉIMC et de l’effet hypolipémiant à 36 mois dans trois groupes : Groupe de Tx agressif : monothérapie statine (n = 144) (E–) Groupe de Tx agressif : statine + ézétimibe (n = 69 ) (E+) Groupe de Tx standard : statine SANS ézétimibe (n = 204) (S)

Variation du paramètre (mg/dl) Variation de la lipémie et du taux de CRP à 36 mois : Sous-groupes Tx standard vs Tx agressif ab Variation du paramètre (mg/dl) ab p = 0,0001 p = 0,987 p = 0,0001 p = 0,11 p = 0,008 Les valeurs présentées sont des moyennes (intervalle de confiance à 95 %). Les valeurs de p ont été déterminées à l’aide d’une analyse de la variance (ANOVA F). aDifférence significative entre S et E+ bDifférence significative entre S et E– (d’après le logarithme du taux de CRP) Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

Variation de l’ÉIMC à 36 mois : Sous-groupes Tx standard vs Tx agressif a, b ÉIMC (mm) a, b a p < 0,001 vs groupe du Tx standard b Différence non statistiquement significative entre les sous-groupes E+ et E– Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

Étude SANDS et marqueurs substitutifs Pour que l’ÉIMC serve de marqueur substitutif, la population traitée doit présenter une anomalie: ÉIM initiale : ASAP = 0,92 mm; SANDS = 0,81 mm; ENHANCE = 0,70 mm Les taux de C-LDL et de C-non-HDL étaient significativement inférieurs à 36 mois dans les deux sous-groupes de traitement agressif, comparativement au sous-groupe de traitement standard. L’ampleur de l’effet hypolipémiant semble plus importante que le type de traitement reçu (c.-à-d. statine en monothérapie vs statine + ézétimibe) La combinaison de l’ézétimibe et d’une statine exerce sur l’ÉIMC un bienfait essentiellement identique à celui d’une statine en monothérapie, en donnant lieu à une variation similaire des taux de C-LDL et de C-non-HDL. Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

SANDS : Quelques implications cliniques Traiter en visant au moins les valeurs cibles actuelles du taux de C-LDL et de C-non-HDL et celles de la TA. L’innocuité des traitements hypolipémiants agressifs est attestée par les marqueurs substitutifs Une évaluation adaptée à chaque patient est recommandée pour une stratégie de traitement agressif Effets indésirables/EI (%) Tx agressif (n = 252) Tx standard (n = 247) p Total 38,5 26,7 0,005 EI liés aux hypolipémiants 18,3 14,2 0,22 EI liés aux antihypertenseurs 26,6 15,4 0,002 Effets indésirables graves/EIG (%) 29,4 22,3 0,07 EIG liés aux antihypertenseurs 0,2 0,004 0,18

Leçons tirées de l’étude SANDS On se dirige vers des traitements plus agressifs. Modification du mode de vie et pharmacothérapie: Information des patients sur un mode de vie sain (activité et alimentation) L’ajout d’une pharmacothérapie peut être complémentaire et justifié vu les profils d’innocuité et ses coûts raisonnables.