Nouveaux anticoagulants JOURNEES ANDRE THENOT MEDECINE INTERNE Dr Isabelle Mahé Hôpital Louis Mourier - APHP

Thrombus

Limites des anticoagulants HNF/HBPM Produit hétérogène, d'origine animale Voie parentérale Complications : ostéoporose, TIH Réduction des thromboses, mais… Que faire en cas de traitement prolongé? AVK Effet différé, progressif Effet persistant à l'arrêt Index thérapeutique étroit Interactions médicamenteuses Risque hémorragique Surveillance rapprochée (clinique et biologique (INR)

Anticoagulant idéal ?? Efficacité / sécurité Début daction rapide Vitesse délimination indépendante de la fonction rénale ou hépatique PK et PD stables et prévisibles Mesure des taux sanguins facilement accessible rapide, fiable Non toxique Voie orale et parentérale Pas dinteractions médicamenteuses. Peu coûteux

Anticoagulants en développement

Chaînes longues (> 5400 Da) : Chaînes courtes (< 5400 Da) : AT Xa P AT IIa P Anti-Xa +++Anti-IIa +++ AT Xa P Anti-Xa +++ AT IIa P Anti-IIa = 0 P PentasaccharideChaîne dhéparine élimination SRE ++ élimination rénale +++ Mode d'action des héparines

Les pistes : Xa et IIa

Inhibiteurs indirects ( cofacteurs AT) Inhibiteurs directs Inhibiteurs de la thrombine ( IIa ) Héparines Hirudines Argatroban Dabigatran Inhibiteurs du Xa Héparines HBPMs Danaparoïde Fondaparinux Rivaroxaban Nouveaux anticoagulants

Mécanismes d'action

Inhibiteurs directs de la thrombine Bivalents: Hirudine native Hirudines recombinantes Lepirudine (Refludan) Désirudine (Iprivax) Hirudines de synthèse: Bivalirudine (Hirulog) (Angiomax) Monovalents: Argatroban Dabigatran

Les preuves cliniques

Anti-Xa indirect Fondaparinux Idraparinux

Fondaparinux Caractéristiques Pentasaccharide de synthèse (site actif AT) Pas de TIH, pas de liaison aux protéines ½ vie longue (15-17h), élimination rénale Dose fixe, corrélation dose/aXa Etudes Prevention chir ortho ( Turpie Arch Int Med 2002) Prévention med (Cohen BMJ 2006); Chir générale ( Agnelli 2005) Traitement TVP EP (Buller Ann Intern Med 2004) SCA (OASIS 5 et 6)( Yusuf N Engl J Med 2006, JAMA 2006)

Etudes Matisse TVP et EP R 90 ± 7 Days Double-aveugle * 5 mg if body weight < 50 kg 10 mg if body weight > 100 kg 5 jours SC enoxaparine 1 mg/kg bid + Warfarine (INR 2-3) R 5 jours IV HNF (aPTT ) + Warfarine (INR 2-3) 5 jours Fondaparinux * 7.5 mg qd + Warfarine (INR 2-3) ouvert 5 jours Fondaparinux * 7.5 mg qd + Warfarine (INR 2-3) Patients Avec TVP Patients Avec EP + TVP Buller (Ann Intern Med 2004)

= 3.5% Etudes Matisse TVP % = 3.5% 0 1.5% -1.8% Fondaparinux (N = 1098) HBPM (N = 1107) EP fatales 5 (0.5%) 5 (0.5%) EP non fatales / TVP 38 (3.5%) 40 (3.6%) Total récidive VTE symptomatique 43 (3.9%) 45 (4.1%) Fondaparinux - LMWH (95% CI ) 1.5% % Buller (Ann Intern Med 2004)

Matisse EP -1.2% = 3.5% 0 0.5% -3.0% Fondaparinux (N = 1103) HNF (N = 1110) Fondaparinux - UFH (95% CI ) -1.2% = 3.5% 0 0.5% -3.0% EP fatales 16 (1.5 %) 15 (1.4 %) EP non fatales / TVP 26 (2.4 %) 41 (3.6 %) Total récidive VTE symptomatique 42 (3.8 %) 56 (5.0 %) Buller (Ann Intern Med 2004)

Fondaparinux HBPM 1.2% 1.1% 3.0% 2.6% 0%2%4%6%8% Saignement majeur Saignement mineur Fondaparinux 1.1% 1.3% 5.2% 3.2% 0%2%4%6% 8% Risque hémorragique Matisse TVP Matisse EP HBPM HNF

Fondaparinux : AMM Prévention TVP chirurgie orthopédique Prévention TVP chirurgie abdominale Prévention TVP médecine Traitement des TVP aiguës et des EP aiguës, à lexclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

Idraparinux Caractéristiques Pentasaccharide à ½ vie longue (120h): 1 injection SC/ sem Elimination rénale Recherche de dose (phase II) : 2.5 mg (Persist, Buller JTH 2004) Etudes randomisées en ouvert (Phase III) AMADEUS (FA) (Amadeus Lancet 2008) VAN GOGH (VTE) (Van Gogh, N Engl J Med 2007) VAN GOGH extension (VTE) (Buller, N Engl J Med 2007)

Idraparinux : étude Van Gogh 2,9 % idraparinux 3 % contrôle (NS) 4,5 %idraparinux 7 % contrôle (p<0,01) p2 215 p 3,4 % idraparinux 1,6 % contrôle (OR : 2,14) (Van Gogh, N Engl J Med 2007) Idra 2,5 mg/semaine vs HBPM (ou HNF)+AVK pendant 13 et 26 s

The Amadeus investigators, Lancet 2008 Idraparinux : étude Amadeus (FA) (2.9) 62 (3.2) Décès 0.007*27 (1.3) 18 (0.9) AVC ou embole systémique (0.4) 21 (1.1) Sgt intracranien (11.3) 346 (19.7) Sgt Cliniquement significatif pAVK (n=2293), (n/100 pat- années) Idraparinux (n=2283), n (n per 100 patient-years) *p pour non infériorité

Idraparinux Van Gogh : non infériorité TVP et pas EP (N Engl J Med 2007) (+++ récidives précoces EP fatales) Activité anti Xa pas optimale au début? Etude CASSIOPEA : HBPM au début du tt Van Gogh ext : récidive TE 1 vs 3.7%, S majeurs 3.1 vs 0.9% (Buller, N Engl J Med 2007) Amadeus : excès de risque hémorragique (Lancet 2008) ANTIDOTE +++ : idraparinux biotinylé (neutralisé avec Avidine recombinante IV)

Anti-Xa oral Rivaroxaban

Rivaroxaban : anti-Xa direct Caractéristiques Voie orale, inhibition compétitive du Xa PK PD prédictibles, ½ vie 9h, pas d'interactions Biodisponibilité élevée, pas de métabolite 2 modes d'excrétion : rénal et biliaire Etudes Prévention chir ortho (RECORD Eriksson T & H 2006) 10 mg Recherche de dose (OdiXa-DVT Agnelli Circ 2007) VTE : EINSTEIN (en cours) FA (en cours)

Rivaroxaban : ODIXa-DVT et EINSTEIN-DVT patients avec TVP aiguë symptomatique Rivaroxaban : Réduction significative taille thrombus Toutes les doses efficaces Réduction significative VTE symptomatiques versus 6.9 % Risque saignement similaire ( % versus 8.8%) Pas de signal hépatique

Antithrombine direct Dabigatran Thromb Haemost 2006

Dabigatran Caractéristiques Voie orale – pro-drogue Affinité et spécificité élevées Inhibition thrombine dans le caillot ½ vie h, Excrétion rénale Etudes Recherche de dose (Phase II) (Bistro II, ErikssonT & H 2005) Prévention chir ortho (Phase III) (Eriksson Lancet 2007) VTE (Phase III) (en cours) FA (Phase III) (en cours)

Dabigatran : MVTE PTH, PTG Incidence VTE dose dépendante Bistro II, Eriksson JTH 2005

TIH :ACCP 2004 Grade 1 : Danaparoide (Grade 1B) Lepirudine (Grade 1C+) Argatroban (Grade 1C) Bivalirudine (Grade 2C) Grade 2: ACCP, Chest 2004

TFPI (tifacogin) Fondaparinux Idraparinux Rivaroxaban Apixaban LY YM150 DU-176b PRT Ximelagatran Dabigatran Voie orale Voie parentérale DX-9065a Otamixaban Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II FibrinFibrinogen AT APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 TTP889 Que nous réserve lavenir ?

Que choisir : anti IIa ou anti Xa? Molécules prometteuses Effet anticoagulant predictible Voie orale +++ Essais phase III en cours VTE et FA Tolérance???

Conclusion Evolution majeure dans le domaine des ACG Nombreux candidats et peu d'élus Attendre les résultats des études de phase III : nouvel ACG oral??? Absence de surveillance biologique?

BACK UP

Thromboprophylaxis post general surgery Pegasus (Blood 2003 abst) n=3000 abdo sx. dalteparin 5000 vs (preop) vs fonda. 2.5mg (postop) for 5-9/7 comparable outcomes – DVT, symptomatic VTE, bleeding subgroup with cancer (40% reduction p=0.02) bleeding 3.4% (F) vs 2.4%

Medical Pts Artemis Trial n = 849 elderly medical pts 6 – 14/7 0.2% major bleeding = %5.6%VTE pplacebofonda vs

ORGARAN (DANAPAROID) ORG Prepared from porcine gut mucosa after removal of heparin Contains 83% heparan sulphate 12% dermatan sulphate 5% chondroitin sulphate Only 5% of heparan sulphate contains the pentasaccharide sequence common to the heparins that has high affinity to ATIII High affinity content contains tri- and di- sulphated saccharides The low affinity component of heparan sulphate for ATIII has antithrombotic activity via an endothelial cellular mechanism Histidine rich glycoprotein interacts with the low affinity component of heparan sulphate and is the ony plasma protein to modulate the antithrombotic activity (like LMWH) Dermatan sulphate activates heparin cofactor II, acting at level of FIIa Almost no effect on platelet function MW 6500, and ~ 100% bioavailable Xa: Iia ratio 28:1 t1/2 elimination of anti-Xa & thrombin generation inhibition are 25 & 7 hours post s/c or IV doses and are dose/route independent Steady state levels in 4-5 days using Xa Renally excreted Contraindicated if hypersensitivity to sulphite (asthmatics)

Inhibiteurs directs de thrombine Relation dose: réponse prévisible. Pas dinteraction avec le PF4. Inhibition de la thrombine fixée au caillot. Effet anti-plaquettaire