Dr…Véronique Viot-Blanc……………………………………………………………………………….. Obligation de déclaration des liens d’intérêts prévu à l’article L4113-13 du Code de la Santé Publique Dr…Véronique Viot-Blanc……………………………………………………………………………….. Période 2010-2014 Industrie pharmaceutique, prestataire, fabriquant d’orthèses ou de ventilateurs Coordonnateur études Investigateur études Consultant Invitation à des congrès SOS Oxygene, Isis, UCB Orateur rémunéré Fisher & Paykel Actionnaire

PLAN La consommation d’hypnotiques Principes généraux du traitement Prise chronique et arrêt du traitement Ce qu’il faut savoir d’un hypnotique: demi-vie, mode d’action Les agonistes des récepteurs à BZD Quelle efficacité? Quels effets indésirables? Les agonistes des récepteurs MT1-MT2 Le cas DORA

La consommation d’hypnotiques Quoi? Combien? Qui? Comment? Pourquoi? Où?

Hypnotiques disponibles en France

Hypnotiques non disponibles en France Ramelteon (Rozerem® ) 8 mg Takeda agoniste des récepteurs à mélatonine MT1 et MT2 difficulté d’endormissement, indiqué dans l’insomnie chronique Eszopiclone (Lunivia® , Sepracor, GSK) Énantiomère actif de la zopiclone Zaleplon Demi-vie 1h, difficulté d‘endormissement Zolpidem MR® 5

5 millions de consommateurs d‘hypnotiques en France, près de 50 millions de boites vendues

Consommation en France vs. autres pays

Consommation stable ou en augmentation Zolpidem Zopiclone BZD

Pour les « Z drugs »

Comme pour les BZD Estazolam =nuctalon Loprazolam = havlane

Pas de baisse de l’utilisation chronique

Le point actuel

Qui sont les utilisateurs?

Facteurs associés à la prise d’hypnotiques Associé à la prise d’hypnotiques Age Sexe féminin Haut revenus Assurance sociale Mauvaise santé Arthrose Voir un professionnel de santé mentale Prendre d’autre sédatifs Non associé IMC

A retenir La consommation d’hypnotiques en France est élevée, constituée à 90% de zolpidem et de zopiclone comporte deux tiers d’utilisateurs réguliers Concerne plus les femmes et les âgés Associée à la mauvaise santé, en particulier mentale, l’alcoolisme Elle ne diminue pas, malgré les mesures prises

Les principes du traitement

QUE TRAITE-T ’ON? ou les paradoxes de l ’insomniaque Il existe des différences entre la réalité polysomnographique du sommeil et la plainte du patient Non traité Surestimation de l’endormissement, mesestimation du temps de sommeil total et des éveils Agnosie du sommeil = absence de perception du sommeil Traité Surestimation de la qualité du sommeil sous traitement (effet amnésiant?) Perlis et al. 1997, 6:179-188

FAUT-IL TRAITER? L’insomnie comme facteur de risque Pour la dépression Les rechutes dépressives La morbidité cardio-vasculaire Le diabète et son équilibre L’HTA Et un facteur aggravant des conséquences des temps de sommeil courts Altère la QdV Augmente l’absentéisme et diminue les performances (Kupperman 1995) En particulier la mémoire et la concentration Diminue la capacité à gérer les frustrations (Roth & Ancoli-Israël, 1999) Coût sociétal indirect important (accidentologie, arrêts de travail)

Recommandations HAS 2007 Privilégier les demi-vies courtes témazépam (Normison), loprazolam (Havlane) lormétazépam (Noctamide) Prescrire la dose la plus faible possible Respecter les demi-posologies chez le sujet âgé: Zolpidem 5mg, Zopiclone 3.5mg Pour la durée la plus courte possible Eviter les anxiolytiques

PRINCIPE GENERAL DE LA PRESCRIPTION (suite) Anticiper sur la fin du traitement Respecter les CI chez le SAOS non traité, les insuffisants respiratoires, Attention chez les obèses: une insomnie peut cacher un SAOS

QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE REACTIONNELLE? Traiter mais Evaluer la sévérité (durée, fréquence) Evaluer le retentissement dans la journée Rechercher une cause curable: douleur... Prescrire un hypnotique si nécessaire Pour une durée brève et une dose faible Annoncer la fin du traitement Prévoir une diminution progressive si besoin Arrêté du 7 Octobre 1991: prescription limitée à 28 jours , renouvelable

QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE CHRONIQUE? EVALUER Rechercher une pathologie anxieuse ou dépressive Rechercher une pathologie spécifique du sommeil Rechercher une pathologie médicale susceptible de provoquer, d’aggraver ou d’entretenir l’insomnie Rechercher les traitements à risque... Rechercher les habitudes de vie inappropriées Et prendre en charge le problème associé

Prise chronique et sevrage

LE TRAITEMENT CONTINU Aucun traitement n’a cette indication en France Aux US deux produits ont une indication insomnie chronique Eszopiclone (Lunesta® ) énantiomère de l’Imovane Ramelteon (Rozerem® ) dans les insomnies d’endormissement

Chronicisation de la prise INSOMNIE PSYCHOPHYSIOLOGIQUE PERSISTANTE évènement Conditionnement négatif au coucher Insomnie transitoire Renforcement de la crainte Retour à la normale Endormissements parfois difficiles = inquiétude justifiée Conditionnement négatif Inquiétude lors du coucher Perte de confiance dans le sommeil

Le cercle vicieux du rebond Chronicisation de la prise Cognition erronée: L’insomnie persiste évènement Insomnie transitoire Renforcement de la crainte Retour à la normale Rebond d’insomnie = inquiétude justifiée Conditionnement négatif Inquiétude lors du coucher Tentative d’arrêt 27

Le rebond d’insomnie : Une insomnie plus sévère que l’insomnie d’origine, Durée proportionnelle à l’ancienneté de la prise Parfois intranuit si la demi-vie est ultracourte

Expliquer au patient la durée du traitement et ses modalités d’arrêt progressif du fait des risques au début Devant tout renouvellement : arrêt? Chez tout patient agé > 65 ans traité quotidiennement depuis >30 jours proposer l’arrêt si l’indication n’est plus valide Évaluer l’attachement du patient au traitement Evaluer la situation (doses, ancienneté, dépendances, comorbidités psychiatriques, échecs antérieurs…) Obtenir une décision partagée d’arrêt ou diminution Pas de traitement substitutif Diminution progressive sur 4 -10 semaines Accompagnement non médicamenteux (TCC…)

QUE FAIRE QUAND LE TRAITEMENT SE PERENNISE ? Un traitement intermittent (schéma fixe) Un traitement à la demande: quelques jours par semaine selon le souhait du patient Un traitement symbolique: résultat d’une diminution progressive réussie mais incomplète ( possible avec les formes gouttes) Situation bloquée: le patient dort bien et ne veut pas arrêter. Savoir attendre le moment favorable Situation qui se dégrade: les doses usuelles ne suffisent plus: réévaluation complète de la situation

Variabilité du mauvais sommeil Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–389

Intérêt du traitement à la demande Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–389

Ce qu’il faut savoir d’un hypnotique Demi-vie d’élimination Mode d’action

La demi-vie conditionne l’efficacité Insomnie d’endormissement: absorption rapide, DV courte, mais risque de rebond d’insomnie intranuit et apparition secondaire de réveils en cours de nuit Réveils en cours de nuit ou prématuré: DV intermédiaire Insomnie avec anxiété associée: DV longue? Si vigilance nécessaire au réveil: DV courte - pas toujours applicable selon le mode d’action 37

La demi-vie d’élimination conditionne les effets résiduels Efficacité sur la VIS et effets résiduels Tmax Concentration plasmatique Temps 38

Caratéristiques pharmacocinétiques chez le sujet âgé Ralentissement du métabolisme donc allongement de la demi-vie: accentuation des effets résiduels Augmentation de la concentration maximale: risque de surdosage, de confusion Accumulation des doses 39

Modes d’action Gaba modulateurs Agonistes mélatoninergiques Antiéveils (anti H1, anti 5HT2, NA, DA…) Antagoniste orexinergique

les agonistes GABAergiques Benzodiazépines, zolpidem, zopiclone, zaleplon Gaba Muscimol Bicuculline Site de liaison BZD: GABA A Sous-unité alpha Site de liaison « Z »: GABA A Sous-unité alpha 1 Canal chlore There are two main types of GABA receptors: GABAA and GABAB. The GABAA receptor is a chloride ion channel while GABAB receptors are thought to be linked to G proteins that can couple to various second messenger systems. GABAA receptors are assumed to consist of five subunits and mainly exist in a 2α, 2β, and 1γ configuration. GABAA receptors are highly heterogeneous and are composed of combinations of 7 different subunit families (α, β, γ, δ, ε, π, ρ). The physiological and pharmacological properties of a given GABAA receptor are attributed to the particular combination of subunits that constitute the receptor complex. The hypnotic effects of BzRAs result from their binding to benzodiazepine (BZD) recognition sites on the GABAA complex. In general, BZDs are non-selective and have similar affinities for different GABAA receptor subtypes; exceptions are quazepam and lormetazepam, which exhibit some selectivity for GABAA1a (which contains the α1 subunit). The non-benzodiazepines zolpidem and zaleplon are more selective for the GABAA1a receptor subtype. Eszopiclone exerts its hypnotic effects by binding to a unique site near the BZD binding sites on all GABAA receptors. [Davies, pp. 756, 761; Landolt, pp. 185-A, 187; Lunesta PI, p. 1; Mendelson, pp. 8, 9-A; Wagner, pp. 682-683] Davies M, Newell JG, Derry JMC, Martin IL, Dunn SM. Characterization of the interaction of zopiclone with gamma-aminobutyric acid type A receptors. Mol Pharmacol. 2000;58:756-762. Landolt HP, Gillin JC. GABAA1a receptors. Involvement in sleep regulation and potential of selective agonists in the treatment of insomnia. CNS Drugs. 2000;13:185-199. Lunesta [package insert]. Marlborough, MA: Sepracor; 2005. Mendelson WB, Roth T, Casella J, et al. The treatment of chronic insomnia: drug indications, chronic use and abuse liability. Summary of a 2001 New Clinical Drug Evaluation Unit meeting symposium. Sleep Med Rev. 2004;8:7-17. Wagner J, Wagner ML, Hening WA. Beyond benzodiazepines: alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother. 1998;32:680-691. Walsh JK, Benca RM, Bonnet M, et al. Insomnia: Assessment and Management in Primary Care. Washington, DC: US Department of Health and Human Services;1998. NIH Publication No. 98-4088. BZD B carbolines imidazopyridines

ZOPICLONE (Imovane® + génériques) 7,5 mg Cyclopyrrolone se fixe sur les récepteurs BZD de façon non spécifique absorption rapide (0,5 à1,5h) un métabolite actif (desmethyl-Z) demi-vie d’élimination 3,5 à 6h architecture de sommeil peu modifiée (SP) moins d’effets résiduels sur la vigilance diurne que BZD laisse parfois un goût désagréable 42

ZOLPIDEM (Stilnox® et génériques) 10mg Imidazopyridine Grande affinité in vitro pour les BZD1 (ou omega 3) Pas de métabolite actif Moindre rebond à l’arrêt qu’avec les BZD Demi-vie d’élimination courte (2,5 à 3h) Idéal pour l’insomnie d’endormissement? Rebond d’insomnie intra-nuit? Peu d’effets résiduels Architecture de sommeil peu modifiée (SP) Dose recommandée de 5 mg chez les femmes (FDA 2014) en raison d’une élimination plus lente Comportements inadaptés (conduire avec un pneu à plat, manger, acheter 36 paires de chaussures, dévaster une chambre d’hôtel)

LES EFFETS DES BZD SUR LE SOMMEIL Effet anti-éveil Inhibition transitoire du SP Inhibition du sommeil à ondes lentes Augmentation du stade 2 Micro architecture: augmentation en nombre et en durée des fuseaux augmentation des fréquences rapides 44

EFFICACITE DES TRAITEMENTS Études randomisées vs EFFICACITE DES TRAITEMENTS Études randomisées vs. placebo en double aveugle chez l’insomniaque, paramètres polysomnographiques

Produits ayant démontré leur efficacité (en gras = disponibles en France) LATENCE D’ENDORMISSEMENT Zolpidem 10 mg (n=75) Zolpidem CR 12.5 mg (n=225) Zaleplon 10 mg (n=113) Zaleplon 10-20 mg (n=83) Eszopiclone 2-3 mg (n=308) Triazolam 0.25 (n=83) Ramelteon 4-32 mg (n=107) Doxépine 6mg (n=67) VEILLE INTRASOMMEIL Estazolam 0.25-2mg (n=15) Eszopiclone 2-3 mg (n=308) Zolpidem CR (n=212) Doxépine 1,3,6 mg (n=67) 46

Etudes objectives d’efficacité selon la durée 0-2 semaines Triazolam 0.125 et 0.25 mg Zaleplon 10-20 mg Eszopiclone 2mg Ramelteon 4-32 mg et 8mg 2-4 semaines Zolpidem CR 12.5 mg Doxépine 25_50 mg 4-12 semaines Temazepam 7.5-30 mg Zolpidem 10 mg Zaleplon10 mg Eszopiclone 2-3 mg 6-12 mois ??? Insomnies comorbides Arthrose triazolam 0.25/0.125mg 47

chez le sujet âgé veille intrasommeil Latence d’endormissement Triazolam 0.125 (n=22) Eszopiclone 2mg (=264) Ramelteon 8 mg (n=100) Veille intra sommeil Triazolam 0.125 (n=22) Eszopiclone 2mg (=264) 48

Pas d’études randomisées contrôlées pour la plupart des hypnotiques MADIE D’ALZHEIMER Pas d’études randomisées contrôlées pour la plupart des hypnotiques La mélatonine immédiate ou à libération prolongée: (209 patients, 3 études) pas d’effet significatif sauf légère augmentation du temps de sommeil (+ 10 min) et du ratio sommeil nocturne /sommeil diurne Pas d’effet sur les paramètres d’éveil, les fonctions cognitives, la performance et l’activité diurne Trazodone (pragmarel ®)(30 patients, 1 étude) augmentation du TST (42 min) non disponible en France Ramelteon (74 patients, 1 étude,) 8 mg pas d’effet

Pas de bénéfice sur la qualité de vie QdV mentale QdV physique Sasai & al, Sleep Medicine 2010 50

Effets indésirables

EFFETS INDESIRABLES GRAVES Somnolence Etats confusionnels Chutes nocturnes Comas Hallucinations Malaises Pharmacodépendance

Agonistes des recepteurs à BZD (BZD + zolpidem, zopiclone) Effets indésirables liés à l’activité résiduelle Sédation diurne résiduelle Coma Perte de conscience Etats confusionnels Désorientation temporospatiale Chutes altération cognitive incoordination motrice, accidents Effet moindre pour les plus récents en raison des demi-vies courtes 53

EFFETS INDESIRABLES DES BZD chez l’âgé Effets résiduels sur la vigilance diurne Confusion Ataxie et chutes, fracture de hanche (mortalité?) (H. Allain Drugs and aging, 2005) Altérations mnésiques

Amnésie antérograde L ’apparition et la durée de l ’amnésie varient en fonction du produit Maximale au pic plasmatique Indépendante de l’architecture du sommeil Variable selon les produits pas d’effet du triazolam? moins d’effet du ramelteon? Seibt & al, Sleep 2008 Concentration plasmatique Tmax Temps

Effets sur la conduite automobile mesurée par la déviation standard de la position latérale Fonction -de la dose -de la demi-vie d’élimination -du moment de la prise Zolpidem et zopiclone à posologie usuelle ne sont pas surs 4h après la prise Zopiclone pas sûr 10h après la prise

dépendance, tolérance abus Le zolpidem et le zaleplon ont des effets de renforcement supérieurs aux BZD clasiiques Autoadministration chez les primates comparables aux barbitutriques Licata & Rowlett, Pharmacol Biochem Behav 2008

Augmentation de la dépression? 5535 patients sous hypnotiques et 2318 sous placebo Incidence de la dépression 2% sous hypnotiques et 0.9% sous placebo (p<0.02) 4-6 semaines? Kripke BMC Psychiatry 2007

Les hypnotiques favorisent –ils la maladie d’Alzheimer? Benzodem, B. Bégaud & al

www.thelancet.com/neurology Vol 13 May 2014 Etude rétrospective de cohorte portant sur la mortalité de toute causes de 34 727 patients 16 ans et plus, prescription initiale d’hypnotiques ou d’anxiolytique ou les 2, et 69418 sans prescription appariés par l’âge, le sexe et la pratique médicale Suivis en moyenne pendant 7.6 (0.1-13.4 ans).

AUGMENTATION DE LA MORTALITE 10529 patients sous hypnotiques vs AUGMENTATION DE LA MORTALITE 10529 patients sous hypnotiques vs. 23576 sujets non traités appariés pour l’âge , le sexe, le tabac suivis en moyenne 2.5 ans Mortalité x 4.6 Surmortalité (x3.7) dès 18 doses/an Relation dose /effet + 35% de cancer Y compris pour le zolpidem Forces : prospective Bon contrôle des comorbidités Limites Pas d’info sur la dépression, l’anxiété Causes? -dépression -apnées et ses conséquences CV -RGO Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open 2012;2: e000850. doi:10.1136/bmjopen-2012-000850

Agonistes des récepteurs MT1/ MT2 Mélatonine, chronobiotique , demi-vie 90 minutes, effet attendu sur la durée d’endormissement, le retard de phase Circadin® 2mg (Lundbeck) agoniste des recepteurs MT1-MT2 (mélatonine à libération prolongée) 2mg (Lundbeck) Valdoxan ® (agomélatine) (antidépresseur, anti 5HT2) Rozerem ® (rameltéon) non disponible en France Indiqué dans les difficultés d’endormissement en chronique

CIRCADIN ® indication Sommeil de mauvaise qualité du sujet de plus de 55 ans Traitement à court terme de l’insomnie primaire monothérapie 21 jours 63

études objectives : -9 min sur LE à 3 semaines! pas d’effets résiduels, pas de dépendance en dehors de la prise alimentaire 1à 2 h avant le coucher EI dorsalgies, pharyngite, fatigue Absorption réduite chez le sujet âgé DV 4h Cmax X4 chez femmes Nouvelle classe thérapeutique NO5CH01 64

DORA’s dual orexin receptor antagonists Almorexant (Actelion) arrêté pour « problème de sécurité » SB -649868 ( GSK) Arrêté en phase III Suvorexant (MSD), agrément FDA en Aout 2014 BELSOMRA ® Filorexant, phase II (MSD) Liaison et dissociation lente aux récepteurs à orexine, donc effet antiéveil

Suvorexant posologie recommandée 10 mg Disponible à 5, 10, 15, 20 mg Demi-vie 19h, fixation et dissociation lente au récepteur Indication: Difficultés d’endormissement et de maintien du sommeil Prise 30 minutes avant le coucher, à condition d’avoir au moins 7h de sommeil devant soi CI : narcolepsie Précaution: prise concomittante de médicament inhibiteur du CYP3A (majore la dose)

Quelle efficacité pour le Belsomra? À 10 mg efficacité à J1 et S4 par rapport au placebo sur l’index d’efficacité, la veille intrasommeil Le temps de sommeil total La durée du SP (augmentée) La latence du SP (raccourcie) Pas d’effet sur la latence d’endormissement ou le sommeil à ondes lentes À 20 mg idem, plus augmentation du stade 2

Suvorexant Initialement développé pour une dose de 30-40 mg Risque d’effet résiduels au dessus de 10 mg La dose de 20 mg comporte un risque de somnolence au volant Quelques effets cataplexie-like à dose élevée La dose de 10 mg n’apporte pas de bénéfice subjectif pour le patient Augmentation du TST par diminution de la veille intrasommeil et augmentation du SP Pas de relation effet-dose nette au delà de 10 mg Pas d’étude comparative par rapport au produit de référence (zolpidem) Bénéfice pour la journée? Efficacité à long terme ? Effet lors du sevrage? Risque à long terme ?

Le meilleur L’effet placebo dans l’insomnie est important Le meilleur rapport bénéfice risque en la matière semble donc être le placebo.. (Neurologue, membre du comité de la FDA dans le rapport suvorexant…) L’effet placebo dans l’insomnie est important Et se maintient… Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–389

Médicaments, sommeil et vigilance 2ème partie DIU Lyon-Grenoble Véronique Viot-Blanc (Hôpital Lariboisière, Paris)

DIFFICULTES METHODOLOGIQUES Peu d’études Petits effectifs Etudes à court terme Insomnies mal catégorisées Effets indésirables mal quantifiés

Médicaments & sommeil Antidépresseurs Lithium Antipsychotiques Antihistaminiques opioïdes Antiparkinsoniens Antiépileptiques Antihypertenseurs Hypolipémiants Antiinflammatoires Alcool stimulants

ANTIDEPRESSEURS UTILISES COMME HYPNOTIQUES Dans l’insomnie non dépressive, à petites doses de produits sédatifs Absence d’études (sauf doxépine) Avantages: pas de dépendance? pas de tolérance? Effet à long terme ?

Anti H1 -TS - TNE - M1- alpha 1 diphenhydramine amitryptiline doxépine trazodone trazodone mirtazapine Quetiapine

EFFETS DES AD SUR LE SOMMEIL

Mécanismes Diminution du SP Augmentation du sommeil profond Inhibition de la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline Effets bloquants sur divers types de récepteurs post synaptiques: muscariniques, alpha 1 noadrénergiques, 5-HT2 sérotoninergiques Si blocage sérotonine ou noradrénaline recapture: Diminution du SP 5 HT2 antagonistes: Augmentation du sommeil profond Alpha 1 ou H1 antagonistes: Augmentent le temps de sommeil Potentialisation transmission sérotoninergique ou noradrénergique sans effet antagoniste alpha 1 ou H1: Réduisent le temps de sommeil et sa continuité

Antidépresseurs Tricycliques effets variés sur le sommeil Eveil SOL SP Amitriptyline (Laroxyl)    Imipramine (Tofranil)  Clomipramine (Anafranil) / Doxepine (Quitaxon)  Trimipramine (Surmontil) 78

Effets difficiles à superposer au mode d’action Eveil SOL SP Mianserine (Athymil)    Mirtazapine (Norset)   / Tianeptine (Stablon)  Agomelatine (Valdoxan)  79

INHIBITION DU SP % SP IMAO TriC IRS S2 S6 S4

Pas de TILE à la recherche d’une narcolepsie sous antidépresseurs !!! Attention au rebond de SP lors de l’arrêt Au moins deux semaines d’arret avant l’examen Prozac 6 semaines de sevrage 81

Antidépresseurs Incidence de la Somnolence/Sedation en aigu % of patients AD - PLO Talk through that is acute treatment , an expert group was unimpressed because problem is mild and time limited and dropouts are few. PDR 2001: Incidence on Active (AD) – Incidence on Placebo (PLO)

% patients using sleep meds Coprescription d’hypnotique avec un AD California Medicaid Program % patients using sleep meds 32.7% 25.2% 24.1% 18.6% 10.1% M Sleep & Chronophysiology Laboratory

DOXEPINE (Quitaxon ®) 67 patients insomnie primaire étude RC En croisé 1,2,6 mg placebo PSG à J2 (Roth & al. Sleep 2004) 84

Effet des antidepresseurs sur le SAS Protryptiline: effet favorable limité (stimulant de la ventilation (SAS central) Mirtazapine pas d‘effet hormis la prise de poids , donc contrindiqué Paroxétine (EMG du génioglosse) Réduction des apnées de 35% chez les apnéiques au cours du sommeil lent sans effet sur les hypopnées sans effet sur le sommeil (en dehors de l’allongement du SP) (étude randomisée en double aveugle et cross-over contre placebo paroxétine 20 mg chez 20 SAS)

EFFETS INDESIRABLES DES ANTIDEPRESSEURS

EFFETS INDESIRABLES SUR LE SOMMEIL ET LA VIGILANCE Bruxisme (venlafaxine, fluoxétine, sertraline) Suppression de la tumescence pénienne nocturne (et diurne) Sédation Troubles cognitifs liés au profil anticholinergique (glaucome, HBP) Fragmentation du sommeil (IRS) Réduction de la quantité de SP Rebond d ’insomnie à l ’arrêt Cauchemars à l’arrêt (rebond de SP) Augmentation de la densité des mouvements oculaires rapides Instabilité de l’atonie musculaire en SP

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES Syndrome sérotoninergique (agitation, céphalées , nervosité, Insomnie, troubles sexuels) Troubles gastro-intestinaux Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH Comitialité, troubles sexuels Apathie TCA tr conduction Overdose léthale

MOUVEMENTS PERIODIQUES NOCTURNES/SJSR 50% des patients traités (ATC) ont des MPN (Ware et al 1984) 30% sous IRS (Armitage et al 1995) Même prévalence sous fluoxétine , sertraline, paroxétine et amitryptiline (Hussein et al. 1997) miansérine (Markkula et al. 1997) imipramine (Jobert et al 1999) venlafaxine (6 volontaires sains/ 8 ont un index de>25) Antécédents de dépression chez 39.8% des patients PLM Confirmé par une étude prospective

A RETENIR Les AD modifient profondément l ’architecture du sommeil en particulier le SP Les IRS altèrent la continuité du sommeil Quelles sont les conséquences à long terme chez les déprimés? Les preuves objectives d ’efficacité dans l ’insomnie sont limitées à certains produits et les effets indésirables non négligeables Une fatigue ou une insomnie persistante sous AD justifie une recherche de MPN Pas de TILE sous AD

ANTIHISTAMINIQUES Les anti H1 de première génération: peu sélectifs lipophiles: diphenhydramine, très sédatifs (confirmé par TLE) et peu sélectifs Les anti H1 de seconde génération: Loratadine, fexofenadine sont non sédatifs et spécifiques SAUF Cetirizine (Zyrtec) Les anti H2: pas sédatifs: insonmies ou hypersomnie dans 2% des cas. Cimetidine, Ranitidine, Famotidine Cimetidine augmente le sommeil lent

ANTIHISTAMINIQUES HYDROXYZINE (Atarax) 25, 100mg Moins de troubles mnésiques Faible dépendance Altération résiduelle de la vigilance possible Effets anticholinergiques (troubles cognitifs, confusion) HYDROXYZINE (Atarax) 25, 100mg Anxiolytique à 50 mg/j avec effet rémanent à 3 mois Peu d’effets sur les fonctions cognitives Bon effet subjectif (anxiolytique modéré) faire un ionogramme sanguin et un ECG (contrindication en cas de pathologie cardiovasculaire, bradycardie, QT long , sujet âgé, trouble électrolytique)

PHENOTHIAZINES PROMETHAZINE (Phénergan) pas de modification du SOL, effet modéré sur le SP ACEPROMETAZINE arrêté en 2012 Noctran 10 (+acépromazine + clorazépate =tranxène) Mépronizine (+méprobamate) DOXYLAMINE (Donormyl, 15 mg) (Méréprine, 6,5mg) sans ordonnance ALIMEMAZINE (Théralène) NIAPRAZINE (Nopron)

Effets des nouveaux antipsychotiques Abilify Leponex Zyprexa Xeroquel Risperdal Antagonistes des recepteurs à la dopamine Anti HT2A-2C Anti H1 Moins d’effets extrapyramidaux 1 étude RC quétiapine, 13 insomniaques n.s Pas d’études Risque de prise de poids et de diabète Pour le leponex et le zyprexa

Effet sédatif diurne +++ PSEUDOHYPERSOMNIE Souvent utile en début de traitement ennuyeux plus tard (patients bipolaires) risperidone et olanzapine plutôt moins sédatifs (?) quetiapine (seroquel) plutôt plus sédatif clozapine très sédatif De nombreux patients vont dormir 10-12h

Effets des neuroleptiques Perturbation du rythme repos-activité sous halopéridol (effet anti D2 ?) Favorise la désinsertion sociale Akathisie avec les NL classiques (à différencier des impatiences sur l’anamnèse) perturbant le sommeil : traiter par propanolol ou l’amantadine

Lithium Amélioration du sommeil de nuit Somnolence diurne en début de traitement Déficit cognitifs et psychomoteurs Allonge la période circadienne Agit directement au niveau du NSC Sans modifier l’amplitude des rythmes Abe et al, Neuroreport 2000

Opioides μ Diminution du SP et du SOL À l’induction et au maintien Altération de la réponse à l’hypoxie et à l’hypercapnie 30% de SAS central sous méthadone chronique

ANTIPARKINSONIENS -Nombreuses plaintes de sommeil chez ces patients: - Insomnies: endormissement, réveils - Hypersomnie, fatigue , somnolence - Cauchemars, RBD -Résultant du processus dégénératif associé à la maladie ?? -Associés aux complications: douleurs, nycturie, difficultés de mouvement, affects dépressifs

ANTIPARKINSONIENS Type Subjectif PSG Test Latence Performance Levodopa Insomnies: 75%, cauchemars +/- SP - SL Pas d’étude Perturbée Apomorphine Somnolence Pas Latence- Ropinirole TS + Améliorée Selegiline Insomnies Eveil + ? Amantadine

ANTIEPILEPTIQUES ACIDE VALPROIQUE CARBAMAZEPINE BENZODIAZEPINES peu d’effets & stabilisation des cycles de sommeil CARBAMAZEPINE + de stades 3 4, - de SP & d’éveils, + de somnolence diurne effets aigus surtout; en chronique normalisation BENZODIAZEPINES + de stade 2 - de stades 3 4 ? De SP VIGABATRINE peu d’effets GABAPENTINE + de SP et de stades 3 4 ; - d’éveils et de stade 1

ANTIHYPERTENSEURS Classe Exemple Subjectif PSG Performance Betabloquants Propanolol Insomnies cauchemars + eveils -TS, SP, Sl Peu d’effets Pbl methodol. Alpha2 agonistes Clonidine Sédation, insomnies, + TS (sujets) -TS (patients) Pas effet (1 étude) Antagonistes du Ca Verapamil, Nifedipine Un cas d’agitation Pas d’étude Inhibiteurs de l’enzyme de Conversion Captopril, Cilazapril Pas effet - Pas effet Amélioration Antagonistes angiotensin II Irbesartan, Losartan Rares insomnies

HYPOLIPEMIANTS Molécule Nom Subjectif PSG Performance Atorvastatine Tahor 2% insomnie Pas d’étude Rosuvastatine Crestor Simvastatine Zocor Insomnies: qqs cas Pas effet Fluvastatine Lescol

ANTIINFLAMMATOIRES Stéroidiens: Non-stéroidiens: Insomnies isolées ou insomnies associées à d ’autres signes Début de traitement (deux premières semaines) Fonction des doses Chez individus prédisposés: histoire psychiatrique (Ling 1981, Vanelle 1990) Non-stéroidiens: Cas isolés

Les médicaments induisant la somnolence Les antidépresseurs surtout les tricycliques Les antipsychotiques Les hypnotiques surtout à longue durée d’action Les antiépileptiques Les antihistaminiques L’alcool