L’insulinothérapie Jeudi 28 mai 2009 Dr Marie STRIVAY Service d’Endocrino-diabétologie CHR de Liège

Sommaire Histoire de l’insuline Indications et objectifs de l’insulinothérapie Quand initier une insulinothérapie chez le diabétique de type 2 Les insulines humaines Les analogues de l’insuline Modes d’administration de l’insuline Schémas d’insuline les plus courants

1. Histoire de l’insuline

Histoire du diabète et de l’insuline (1) Diabète en grec = je passe à travers (sucre dans les urines) Grecs et Egyptiens dans l’antiquité 1776 Dolson isole le sucre des urines Diabetes mellitus = qui a un goût de miel Cause du diabète reste inconnue jusqu’au 19ème siècle

Histoire (1) Rôle du pancréas dans le diabète 1869 Langherhans Amas de cellules de structure particulière, dans le pancréas 1889 Minkowski Diabète sucré, provoqué par l’ablation du pancréas chez le chien 1893 Laguesse Lésions des îlots de Langerhans chez les diabétiques

Histoire (2) Découverte de l’insuline 1921 Banting et Best Extraits pancréatiques de porc hypoglycémiants chez le chien diabétique

Histoire (3) 1922 Léonard Thomson 1er diabétique de type 1 traité par insuline Substance extraite des îlots = INSULINE (du latin insula = île) = début de l’insulinothérapie chez l’homme Prix Nobel de Médecine 1923

Histoire (4) Evolution insuline Au début: Extraite de pancréas de bœuf ou de porc, en solution acide, imparfaitement purifiée, 3 à 4 inj/J Apparition des insulines d’action lente (1935 par adjonction de protamine et de Zinc) intermédiaire (1946 NPH pour « Neutre Protamin Hagedorn »)

Histoire (5) Insulines purifiées 1970 Insuline purifiée par élimination des impuretés (réactions locales, lipodystrophies, allergies)

Histoire (6) Insuline « humaine » 1955 Sanger décrit la structure chimique de l’insuline (différente des insulines animales utilisées) 1964 Synthèse chimique de l’insuline humaine (USA, Allemagne, Chine)

Histoire (7) Biosynthèse 1978-81 Production industrielle d’insuline (Novo-Lilly) Hémisynthèse: adaptation de l’insuline porcine Biosynthèse: production d’insuline humaine par des bactéries modifiées génétiquement pour devenir des « usines » à insuline

Histoire (8) Nouvelles insulines 1990 Analogues de l’insuline par modification de la structure moléculaire afin de modifier la vitesse et la durée d’action

2. Indications et objectifs de l’insulinothérapie

Indications de l’insulinothérapie Traitement SUBSTITUTIF diabète de type 1 Traitement SUPPORTIF (parfois substitutif) diabète de type 2 Diabète gestationnel Diabète secondaire

Objectifs thérapeutiques dans la prise en charge du diabète Hypoglycémies HbA1c

Déficience syst. nerveux Complications du diabète Complications cardiovasculaires Diminution de la vue Insuffisance rénale Diabète Amputation Déficience syst. nerveux

Complications du diabète de type 2 dans les pays industrialisés: diabète = 1ère cause de cécité dialyse amputation

A CHAQUE REDUCTION DE 1% D’ HbA1c Etude UKPDS: la réduction de l’ HbA1c diminue les complications liées au diabète 2 A CHAQUE REDUCTION DE 1% D’ HbA1c REDUCTION DU RISQUE* 1% Diabetes-related deaths Myocardial infarctions Microvascular complications Peripheral vascular disease 21% 14% 37% 43% UKPDS Observational Study: Reduction in HbA1c Reduced Diabetes-Related Complications This UKPDS study evaluated the relationship between exposure to glycemia over time and the risk of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes. About 3642 patients were included in the analysis of relative risk. In this study, improvements in glycemic control were associated with significant clinical benefits for patients with type 2 diabetes. In the observational analysis of the UKPDS cohort, every 1% decrease in HbA1c was associated with clinically important reductions in the incidence of: Diabetes-related deaths (mean decrease 21%, P<0.0001) Myocardial infarction (mean decrease 14%, P<0.0001) Microvascular complications (mean decrease 37%, P<0.0001) Peripheral vascular disease (mean decrease 43%, P<0.0001) These outcomes have not been affirmatively demonstrated for all currently available treatments. Purpose: To provide an overview of the outcomes findings in the UKPDS study and to review why it is important to control HbA1c in type 2 diabetes. Take-away: HbA1c reduction in the UKPDS cohort was associated with significant reduction in risk of diabetes related complications. UKPDS = UK Prospective Diabetes Study *P<0.0001. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405–412. 22 UKPDS = UK Prospective Diabetes Study Reference 1. Stratton IM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405–412.

Les objectifs du traitement hypoglycémiant 1 C < m g / d l 9 - 3 £ 6 . 5 % 4 7 8 objectifs glycémiques glycémie à jeun glycémie post-prandiale (1-2 hr) European Diabetes Policy Group. Diabetic Med 1999; 16 (9): 716-730 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl 1) : 40-82 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): 33-50

Prise en charge globale du diabétique Cibles (Diabetes Care 2008) PA 130/80 CT < 190 HDL > 40 (hommes) > 50 (femmes) LDL < 100 en prévention 1aire < 70 en prévention 2aire TG < 150 Arrêt du tabac, alimentation équilibrée et exercice physique

3. Quand initier une insulinothérapie?

Quand initier l’insuline? Diabète type 1: d’emblèe Diabète type 2: en cas d’échec du traitement régime et ADO de façon parfois transitoire (en aigu) parfois d’emblée

Critères diagnostiques du diabète Normal Anomalie métabolisme glucidique Diabète A jeun 70-110 mg/dl 110 et < 126 mg/dl IFG : impaired fasting glycaemia  126 mg/dl 2h post HPO ( épreuve d’hyperglycémie orale) <140 mg/dl  140 et < 200 mg/dl IGT : impaired glucose tolerance  200 mg/dl Au hasard  200 mg/dl + symptômes Diabetes Care (20), 1997, 1183-1197. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care (24 suppm.1), 2001 , S5-S20.

Fonction relative cellule Beta Evolution du diabète de type 2 Obésité IGT Diabète Hyperglycémie incontrôlée GPP Glucose plasmatique GàJ 120 mg/dL insulinorésistance insulinosécrétion Fonction relative cellule Beta 100% Années de diabète -20 -10 10 20 30 Bergenstal RM, et al. Endocrinology 4th ed, 2000.

Sécrétion physiologique d’insuline 8 7 groupe de contrôle 5 diabète type 2 insulinosécrétion (pmol/min) 4 3 2 1 temps (heure) 6 a . m 1 a . m 2 p . m 6 p . m 1 p . m 2 a . m 6 a . m Polonsky K et al, NEJM, 1996; 334 (12): 777-783

cascade du traitement Evolution du diabète de type 2 Diabète de type 2 = maladie chronique = maladie évolutive indépendamment du traitement instauré Il faut continuellement viser un contrôle glycémique optimal afin d’éviter/retarder les complications à long terme cascade du traitement

Traitement du diabète de type 2 Fonction cellule Beta Insuline ADO Régime et exercice

Taux de complications au moment du diagnostic du diabète de type 2 20 à 40% des patients présentent des complications chroniques du diabète au moment du diagnostic rétinopathie microalbuminurie 50 à 70% des patients présentent des facteurs de risque CV associés obésité hypertension artérielle hyperlipémie On estime que le diabète évolue déjà depuis 9 à 12 ans Prévention, dépistage et prise en charge du diabète et de ses complications, ABD, Sept. 1999, p61.

Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2 ? La mise sous insuline est trop souvent inutilement retardée Au début du traitement par insuline, les patients ont en moyenne un taux d’HbA1c de 10,4%(1) Hors insulinorequérance = évolution naturelle de la maladie dans beaucoup de cas Après 20 ans de diabète, plus de 50% des patients sont insulinorequérants (Feinglos, 1998) UKPDS: 7% de patients deviennent insulinorequérants/an (1)”L’usage adéquat des antidiabétiques oraux, réunion de consensus” C. Mathieu “Utilisation de l’insuline dans le traitement du diabète de type 2”, 2003,INAMI.

Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2? ECHAPPEMENT AU TRAITEMENT ORAL HbA1c élevée (>7.5% ou > 7.% si complications) malgré la prise d’antidiabétiques oraux à doses maximales chez les patients sous association d’ADOs et développant des contre-indications pour ce type de traitement CAUSES: - détérioration progressive de la cellule beta - mauvaise adhérence thérapeutique - obésité - manque d’exercice physique

4. Insulines humaines

Hexamère d’insuline (forme soluble)

Dissociation de l’insuline humaine soluble après injection s.c. Subcutaneous tissue Molar concentration 10-3 10-4 10-5 10-8 Diffusion Capillary membrane hexamer dimer monomer Molecular structure Adapted from Brange et al. 1990

Insuline humaine à action rapide Actrapid® solution d’insuline 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 début d’action: 30 min pic d’action: 1 à 3 heures durée d’action: 8 heures

Insuline humaine à action prolongée Insulatard® insuline isophane 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 début d’action: 1h30 min pic d’action: 4 à 12 heures durée d’action: 24 heures

Insuline humaine à action biphasique Mixtard® 30 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 solution d’insuline 30% + insuline isophane 70% (= Humuline 30/70) début d’action: 30 min pic d’action: 2 à 8 heures durée d’action: 24 heures

Autres insulines humaines à action biphasique Mixtard® 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Mixtard® 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Mixtard® 40 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Mixtard® 50

Limitations des insulines classiques *Ne reproduisent pas le profil physiologique de sécrétion d’insuline rapide: résorbée trop lentement mais à durée d’action trop prolongée lente: pic d’action gênant et durée d’action trop courte *Durée d’action dépendant de la dose et du site d’injection ; reproductibilité limitée

5. Les analogues de l’insuline

Les ANALOGUES: Introduction Analogue = insuline modifiée dans sa séquence d’acides aminés pour modifier la cinétique de dissociation sans modifier son affinité pour les récepteurs à l ’insuline

Analogues ULTRA-RAPIDES: ULTRA-LENTS: PREMIXES: Lispro (Humalog), Aspart (Novorapid), glulisine (Apidra) ULTRA-LENTS: Glargine (Lantus), Detemir (Levemir) PREMIXES: Novomix 30, 50 et 70 Humalog Mix 25 et 50

Structure moléculaire de la NOVORAPID Insuline Asparte B28 Thr Lys Asp Tyr Phe Gly Arg Glu Cys Val Leu Ala His Ser Gln Asn B1 Ile A21 A1 B28 B30 Pro

Analogue lent: Insuline Glargine LANTUS 1 15 10 5 20 Asn 30 Gly Arg 19 25 A chain Substitution B chain Asparagine en position A21 remplacée par glycine Procure stabilité Addition de 2 arginines au peptide C de la chaîne B Soluble en solution acide Extension

Structure moléculaire de la Levemir

Cinétique des insulines

Analogues pré-mixés Prémixées beaucoup utilisées chez les diabétiques de type 2 en raison des schémas simples, ne nécessitant pas d’autocontrôle intensif Moins d’hypoglycémies que les pré-mixées humaines, titration plus aisée Humalog Mix 25 et 50 (Lilly) Novomix 30, 50 et 70 (Novonordisk)

Analogues pré-mixés Schémas à 1, 2 voir 3 injections /J Doses fixes Choix du mélange en fonction des résultats, parfois 2 mélanges différents matin (midi) et soir Faire l’injection juste avant, pendant ou juste après le repas Collations moins nécessaires (moins de risque d’hypo)

Chez les patients sous Mixtard 50 (vient d’être retirée) 2 options: Passer à Novomix 50 ou Humalog Mix 50 dose pour dose si conventionné (sinon pas de remboursement de l’insuline) et adapter les doses Remplacer par Mixtard 30 si pas de convention et adapter progressivement les doses Problèmes inhérents au retrait des humaines: Plus chères Cat A nécessitant convention diabétique en 2 injections/J

Analogues rapides Utilisés essentiellement dans un schéma intensif type basal-prandial Prescrits chez certains diabétiques de type 2 chez lesquels des schémas moins intensifs n’ont pas suffit à réduire HbA1c (et chez la majorité des diabétiques de type 1) Remplacent de plus en plus l’Actrapid car beaucoup moins d’hypoglycémies, plus “confortables” Novorapid (Novonordisk) – Humalog (Lilly)- Apidra (Sanofi)

Analogues lents Glargine (Lantus) 2 indications: Diabétique de type 2 insuffisamment contrôlé sous ADO Schéma basal-prandial en association avec 3 injections d’(ultra-)rapide Detemir (Levemir) Uniquement chez diabétique de type 1 (ou pancréatectomisé) en BP

Insuline Glargine: mode d’adminstration SC une fois par jour1,2 Pas en intraveineux 1,2 Ne pas diluer ou mélanger avec une autre insuline ou une solution1,2 Cartouches 3-mL pour injection1,3 Rotation des sites d’injection pour réduire ou prévenir des réactions locales1 Lantus® (insulin glargine) should be administered subcutaneously once daily.1,2 The prolonged duration of activity of Lantus is dependent on injection into the subcutaneous space.1 Lantus is not intended for intravenous administration.1 Intravenous administration of the usual subcutaneous dose could result in severe hypoglycaemia1,2 Lantus must not be diluted or mixed with any other insulin or solution.1,2 If Lantus is diluted or mixed, the solution may become cloudy and the pharmacokinetic/pharmacodynamic profile (eg, onset of action, time to peak effect) of Lantus and/or the mixed insulin may be altered in an unpredictable manner1 Lantus 100 units per mL (U 100) is available in 10-mL vials1 and 3-mL cartridges3 for injection. Patients should be instructed on self-management procedures, including glucose monitoring, proper injection technique, and hypoglycaemia and hyperglycaemia management. As with any insulin therapy, continuous rotation of the injection site within a given area may help to reduce or prevent injection-site reactions1,2 1. Lantus© (insulin glargine) US PI. 2002. 2. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 3. PDR. 2003. 1. Lantus® (insulin glargine) US Prescribing Information. Bridgewater, NJ: Aventis Pharmaceuticals; 2002. 2. Lantus© (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. Bridgewater, NJ: Aventis Pharmaceuticals; 2002. 3. Physicians’ Desk Reference®. Lantus® Prescribing Information. 56th ed. Montvale, NJ: Medical Economics; 2003.

Critères de remboursement LANTUS Patient conventionné en groupe 1 ou 2 (schema basal-prandial) Patient diabétique de type 2 sous ADO + 1 injection d’insuline lente (NPH, Insulatard, premixée) ET HbA1c > 7.5 % OU Hypoglycémie sévère PROLONGATION: HbA1c < 7% après 12 mois

6. Modes d’administration de l’insuline En IV (urgences, USI uniquement) soit en IVD (par exemple 10 UI) soit à la pompe avec débit (par exemple 6UI/heure) avec ACTRAPID En injection SC à l’aide de stylos ou de seringues En infusion SC par une pompe (En inhalation orale) Per os En diffusion transdermique

les limites de la seringue une méthode dépassée, incommode en public imprécise et rarement discrète parfois douloureuse gênante, demande beaucoup de temps difficulté de prélever une dose exacte d'insuline, même pour le personnel (para-) médical mélanger différentes insulines peut poser des problèmes

Stylos NovoNordisk Stylos jetables Flexpen ½ UI insuline Novopen 4ème génération

Stylos Lilly Humapen Pf Memory

Stylos Aventis 1er stylo Lantus

Stylos Aventis Solostar jetable Penfill Opticlik

Variations de l’absorption SC Site d’injection Température corporelle Exercice physique Massage Profondeur de l’injection Cicatrice / lipodystrophie

Pompe à insuline (externe) Débite et injecte en SC de l’insuline rapide ou ultrarapide Débit basal (peut varier selon le nycthémère) Bolus avant chaque repas

Insuline en patch (futur) Pompe à insuline minuscule (Suisse): technologie du système micro-électro-mécanique microfluidique Patch de peau jetable: infuse un flux non-stop d‘insuline toute la journée

Omnipod Petite capsule remplie d’insuline Collée directement à la peau Reliée à canule souple changée tous les 3-4 jours Programmateur de la pompe

Insuline orale À l’étude Capsuline: capsules de 150 UI d’insuline 2 prises par jour Premières études encourageantes (phase III)

Autocontrôle glycémique Progrès continus en terme De précision et fiabilité de la mesure De rapidité De taille de l’appareil Permet pour certains types de schéma de moduler la dose d’insuline Adaptation du traitement au long cours par le médecin (carnet)

7. SCHEMAS D’INSULINE LES PLUS COURANTS

Schemas insuliniques les plus courants 1 injection: insuline basale (intermédiaire ou lente) classiquement au coucher + ADO 2 (ou 3)injections: - insuline intermédiaire (+/- rapide) matin et soir - insuline prémixée matin et soir 4 injections: schéma basal-prandial (intensif) insuline rapide ou ultrarapide à chaque repas, insuline basale au coucher

Schéma à une injection au coucher (Insulatard, NPH, Lantus) Schéma pratique, simple, dose fixe et faible Bonne acceptation, bonne compliance contrôle la GAJ essentiellement Moindre prise de poids N’est efficace qu’en cas de capacité sécrétoire endogène encore assez importante Pas de possibilité de convention pour le patient  non-optimal à moyen terme

Schéma à deux injections par jour, au petit déjeuner et au souper (Premixées) Cinétique plus physiologique qu’avec 1 injection Meilleur contrôle glycémique Schéma simple à doses fixes Convention groupe 3 (30 tests/mois) 2 injections au lieu d’1 ! Prise de poids  traitement souvent de choix dans le diabète de type 2

Schéma basal-prandial (intensif) Le plus physiologique meilleur contrôle glycémique Adaptation des doses en fonctions des taux, plus malléable Convention groupe 1 (120 tests/mois) Autocontrôles fréquents Injections multiples  traitement optimal en cas d’insulinopénie avancée et chez patients actifs, chez les diabétiques de type 1, en cas de grossesse

En pratique, quelle insuline choisir et par quel schéma débuter? Principes généraux Ne pas retarder inutilement une insulinothérapie (résistances du patient et du médecin) Tenir compte des particularités du patient Possibilité autonomie ou non (âge...) Patient actif ou non, mode de vie Pathologies ssociées IMC Tenir compte du stade de la maladie Sécrétion insulinique propre résiduelle; insulinorésistance Importance du déséquilibre

En pratique, quelle insuline choisir et par quel schéma débuter? 1 injection insuline basale (insulatard) bedtime: Initier avec 10 U ou 0.2 U/kg Déséquilibre non sévère (HbA1c < 10%) Patient agé non autonome Réticence à injections plus fréquentes Adapter les doses en fonction GAJ (+2U/3J si >130) Maintenir les ADO Si insuffisant: possibilité analogue (Lantus ou prémixée le soir) Pas de convention en Belgique et donc autocontrôle à charge du patient

Si insuline basale insuffisante (HbA1c > 7%) Passer 2 injections insuline pré-mixée (8-18), puis à 3 si insuffisant (nette amélioration HbA1c) ; commencer par 0.5 U/KG/J ( 50%-50%) Ajouter 1 dose d’insuline (commencer par 4U) (ADA 2008) Rapide le matin si HG à midi Intermédiaire le matin si HG au souper Rapide au souper si HG au coucher

Si objectifs non atteints Passage à un schéma insulinique intensif, type basal-prandial, avec analogues d’insuline le plus souvent Lantus Novorapid / Humalog / Apidra Avec adaptation des doses d’insuline en fonction des autocontrôles Maintenir metformine si C-peptide reste +

Conclusion Nombreux progrès en terme Pour améliorer De type d’insuline De mode d’administration D’autocontrôle glycémique Pour améliorer l’équilibration glycémique des diabétiques et donc limiter le risque des complications chroniques la qualité de vie

Conclusion Choix du type et du schéma d’insuline: INDIVIDUEL, à adapter en fonction de l’évolution du patient Bon compromis entre HbA1c/hypoglycémie/qualité de vie et compliance (patient âgé vivant seul par exemple)

Conclusion Challenge Dépistage précoce du diabétique de type 2 Viser une équilibration optimale tout au long de l’évolution en adaptant le traitement progressivement (conscientisation du patient à cette maladie chronique, suivi médical très régulier) Ne pas retarder trop longtemps une insulinothérapie