Le Dexméthylphénidate Focaline® Hélène BEAUSSART Pierre-yves RENAUT mai 2004

Le besoin médical l’A.D.H.D. = Attention Deficit Hyperactivity Disorder Pathologie touchant le plus souvent les enfants en âge scolaire Pathologie touchant le système nerveux central au niveau du lobe frontal

Les symptômes

L’étiologie Elle reste hypothétique: - Hérédité - Atteinte du cerveau pendant la grossesse - Atteinte du cerveau post natal ( traumatisme, anoxie,… )

Le diagnostic Il ne repose pas sur un marqueur biologique On peut faire un scanner pour vérifier si il y a ou non des lésions Il repose sur les critères du D.S.M. IV ( 1996 ) qui est une classification de l’American Psychiatric Association, classant l’A.D.H.D. en trois types : - Type inattention prédominante - Type hyperactivité / impulsivité - Type mixte Il faut que le patient ait au moins six symptômes dans la liste depuis au moins six mois

Questionnaire pour les situations domestiques Consigne: indiquez si l'enfant a de la difficulté à prêter attention ou à se concentrer dans les situations ci-dessous. Si tel est le cas, indiquez l'importance de ces difficultés d'attention. Répondre par oui ou non aux énoncés: Si c'est oui, notez un chiffre de 1 (léger) à 9 (grave) pour indiquer l'importance de la difficulté. Quand il joue seul Quand il joue avec d'autres enfants À l'heure des repas Pour s'habiller Quand il regarde la télévision Quand vous avez de la visite Quand vous êtes en visite ailleurs Dans les lieux publics (restaurant, épicerie, magasins...) Quand on lui demande d'accomplir des tâches à la maison En conversant avec d'autres Lorsqu'il est dans la voiture Quand le père est à la maison Quand il doit faire ses devoirs À l'église ou d'autres activités de fin de semaine

Prise en charge des parents et de l’enfant Aménagement de la scolarité Les traitements La plupart du temps, les traitements médicamenteux aident le patient et son entourage à acquérir une meilleure qualité de vie mais cela s’intègre dans un processus thérapeutique multimodal : Prise en charge des parents et de l’enfant Aménagement de la scolarité

le marché Focalin® est sorti aux États-unis en 2001 et est L’A.D.H.D touche environ 3 à 5 % des enfants en âge d’être scolarisé (3 à 11 % aux USA) Il touche aussi un peu plus les garçons que les filles (6 à 9 / 1 ) Focalin® est sorti aux États-unis en 2001 et est en attente d’A.M.M. en France Il y aura sûrement une prescription initiale hospitalière L’arrêt du traitement pendant les vacances scolaires permet de voir si il faut continuer le traitement

les concurrents les psychostimulants dexedrine® = dextro-amphétamine adderall® = 75 % de dextro-amphétamine et 25 % de lévo les antidépresseurs les tricycliques en seconde intention mais efficacité 2 à 3 fois moindre tofranil® = imipramine pertofran® = désipramine inhibiteur de la recapture de la noradrénaline strattera® = atomoxétine aux U.S.A. la clonidine :catapressan ® peut traiter légèrement l’hyperactivité quand le d-MPH ne marche pas

Découverte et développement historique Développement de la Dexedrine® = dextroamphétamine pour lutter contre la dépression et l’obésité Début des essais du médicament pour le traitement de l’hyperactivité La F.D.A. approuve la dextroamphétamine et en parallèle développement du dérivé hémi synthétique cyclisé de l’amphétamine = méthylphénidate commercialisé sous le de Ritaline® Développement du d-thréo énantiomère du méthylphénidate

synthèse principe 1) oxydation 2) Réaction d’Evans Type aldole dexméthylphénidate

étapes + Alpha méthoxy pipéridine Imide d’Evans Alpha méthoxylation Suppression d’un intermédiaire chiral

esterification déprotection * * D-thréo

différents dérivés + racémique FOCALIN ® 1 seul énantiomère

* * MM = 269.77 MM = 135.21 Analogie de structure Dexméthylphénidate Amphétamine MM = 135.21 Analogie de structure

La cible pharmacologique Les synapses des neurones des lobes frontaux et du striatum Mécanisme d’action pas encore tout à fait élucidé

nature biochimique de la cible Stimulant du SNC au niveau du striatum Blocage des DAT et NET inhibant le recaptage noradrénergique et dopaminergique recaptage augmentation des concentrations dans la synapse

méthodes d’étude in vivo et in vitro On teste la capacité du D-MPH à induire des mutations reverses sur des souches de Salmonella et E. Coli Test au micronucleus (Apparition de micronucleus sur des érythrocytes polychromatiques et monochromatiques de la moelle osseuse) Essai avec des doses de 20 à 100 mg / kg / j pendant l’organogenèse chez les rats et les lapins aboutissant à une non tératogénicité. Cependant, il a été observé des retards d’ossification du squelette du fœtus

Développement pré clinique pharmacocinétique MPH D-MPH

Ritaline® :

Concentrations plasmatiques Focalin® Concentrations plasmatiques Dose unique de 10 mg 8ème jour d’un traitement à 10 mg/j

absorption Cmax et AUC∞ ne sont pas différent suivant la nourriture mais Tmax est quasiment doublé quand le D-MPH 20 est pris avec un repas gras ( 2,9h vs 1,5h ) Cmax et AUC∞ sont proportionnelles à la dose Il n’y a pas de différence pharmacocinétique entre la prise d’une dose unique et multiple

Le métabolisme Métabolisé en acide d-α-phényl-pipéridine acétique = acide d-ritalinique par deesterification T ½ = 2.5 h T ½ = 4 h La réaction de dégradation est effectuée par les CYT P450 Le métabolite n’a pas ou peu d’activité pharmacologique Peu ou pas de bioconversion en L-thréo énantiomère

excrétion Excrété par voie urinaire à 90% Le principal métabolite urinaire est l’acide ritalinique correspondant à environ 80% de la dose Il n’y a pas d’inhibition des isoenzymes Cyt P450 Élimination plasmatique T1/2 = 2,2h

effets indésirables Nervosité Insomnie Perte d’appétit, anorexie Maux de ventre tachycardie

contre indications Agitation Hypersensibilité au MPH Glaucome Tic syndrome de Tourette Inhibiteur des monoamines oxydases Agitation Hypersensibilité au MPH Glaucome Tic syndrome de Tourette Inhibiteur des monoamines oxydases

Attention Fatigue Psychoses Suppression de croissance HTA et problèmes cardiovasculaires Troubles visuels Traitement quand < 6 ans

interactions médicamenteuses Inhibition métabolisme Co-médication Effets commentaire Anticoagulant coumarinique + Liaison protéine Antiépileptique Inhibition métabolisme ATD tricyclique + ISRS clonidine + Augmentation efficacité MPH avec HTA

surdosage, toxicologie MTD = Maximum Dose Tolerated Chez le rat, la dose est de 100 mg/kg/j Chez le chien, la dose est de 10 mg / kg /J symptômes Stimulation excessive du SNC et effets sympathomimétiques excessif avec vomissements, agitations, convulsions, euphorie, confusion, hallucinations, delirium, maux de tête, hyperthermie, palpitations, mydriases, sécheresses des muqueuses.

traitement Lavage gastrique Une étude du NTP ( National toxicology Program) a souligné la possibilité d’apparition à long terme d’adénome des hépatocytes, mais en présence de doses 10 fois supérieures à celles recommandées.

Formulation galénique Il existe 3 dosages du Focalin® : 2 * / j avec au moins 4h entre 2 prises indépendamment des repas Au début du traitement 5 mg/j ( 2 * 2,5 mg/j ) et jusqu’à 20 mg/j maximum 2,5 mg 5 mg 10 mg

Les formes à libérations prolongées Le concerta® est libérée moins rapidement grâce à la technologie OROS® C’est une membrane osmotique qui permet de délivrer une dose précise et constante du médicament et de rendre le médicament actif sur 12 h On peut supposer qu’une forme à libération prolongée de d-MPH verra le jour car la diminution de prise permet de faciliter l’observance

Étude pré- clinique Effet comportementaux du threo-méthylphénidate et de ses énantiomères D et L chez les rats Cette étude a pour but de déterminer la toxicité « comportementale » du racémique et de ses énantiomères. Elle a été réalisée sur 100 souris femelles et 100 mâles répartis en plusieurs groupes aléatoirement. Groupe 1 Groupe 2 Etc …

Ils ont reçus des doses différentes en fonctions de groupes et sont - 2, 20, et 100 mg/kg de D,L-MPH - 1, 10, et 50 mg/kg de D-MPH - 1, 100 et 500 mg/kg de L-MPH On leur fait subir différent test afin de vérifier les changements de comportement et physiologique pouvant traduire une toxicité du produit Tous les animaux ont été disséqués a la fin de l’étude après inhalation de CO2

étude sur l’efficacité du d-MPH Objectif: déterminer l’efficacité et la sécurité d’emploi Sujet ayant de 6 à 17 ans avec A.D.H.D. (DSM-IV) + co morbidité Étude en 3 parties : 1) 6 semaines où trouve la dose efficace 2) 2 semaines où fait étude en double aveugle 3) 18 semaines où traite avec d-MPH Dans 1ère partie, si traité avec d,l-MPH donne ½ de dose d-MPH si pas traité avec d,l-MPH dose de 2.5 à 10 mg Dans 2ème partie, on fait 2 groupes d-MPH + placebo

Score permet d’apprécier l’efficacité

Résultats et doses fournies aux patients

résultats Le d-MPH est plus efficace que le placebo Autre étude avec le dl-MPH pour comparaison Le d-MPH est plus efficace que le placebo et le dl-MPH

Conclusion Effet a long terme Pb de dependance et utilisation illicite Pb du diag