Le marché des anti-infectieux Le problème de la résistance La naissance du Ketek : La problématique : Le marché des anti-infectieux Le problème de la résistance Le marché des anti-infectieux comprend trois classes de médicaments: Antibiotiques dont fait partie le Ketek Antifongiques Antiviraux L’utilisation de tout agent anti-infectieux entraîne à plus ou moins long terme l’apparition de souches résistantes à cet agent.

Les principales infections bactériennes Infections respiratoires Pneumonie Communautaire (CAP) poussée aigûe de bronchite chronique (AECB) Sinusite aigüe/chronique Pharyngite / Angine Otite Infections urinaires Infections du tractus gastro-intestinal Autres Tuberculose Marché mondial de l’antibiothérapie en 1997: 17 milliards US $ dont 70 % en ville (Carbon C BMJ 1998 ; 317 : 663-665). La majorité des infections bactériennes est bénigne. Mais leurs complications ou certains cas graves nécessitent une antibiothérapie. Le marché mondial des antibiotiques (ATB) évolue maintenant en fonction des résistances acquises.

Marché (Ventes : Milliard d’Euros) Antibactériens 2000 - Infections respiratoires 6.4 - Infections traitées à l’Hôpital 3.9 Sinus frontal Sinus maxillaire Pneumonie ou pneumopathie atypique Sinusite Pharyngite Bronchite Otite Basses Hautes Les deux tiers des prescriptions d’antibactériens concernent les infections des voies respiratoires hautes. Elles sont difficiles à diagnostiquer car il faut distinguer les bactéries de la flore commensale et les bactéries pathogènes. Un diagnostic précis par mise en culture pour identifier les souches impliquées est long à mettre en œuvre et souvent l’antibiothérapie est empirique c ’est à dire commencée avant tout isolement de microorganisme pathogène.

Maladies Infectieuses 2000-2005 Facteurs influençant le Marché accroissement des interventions hospitalières invasives vieillissement de la population utilisation des antibiotiques Modification du Marché résistance aux antibactériens Plusieurs facteurs contribuent à accroître le besoin d’antibiotiques. L’apparition de souches résistantes est pour une large part due à la surconsommation d’ATB dans les pays développés.

‘Les bactéries du Millénium’ Gram-positifs Problèmes de Résistance Staphylococcus aureus Methicilline (MRSA) Streptococcus pneumoniae Pénicillines Macrolides Enterococcus sp. Vancomycine Gram-négatifs Enterobactéries Céphalosporines Salmonella sp. Quinolones Pseudomonas aeruginosa Multi-résistance Toute bactérie est capable d’acquérir un ou plusieurs mécanismes de résistance: leurs génome se modifie ( mutations génétiques , acquisition de nouveaux éléments tels que les transposons) et les modifications favorables à la survie des bactéries sont sélectionnées en fonction de l’environnement (phénomène d’échappement). Aucune classe d’antibiotique n’est à l’abri.

Résistance bactérienne -lactamines : penicilline G, amoxicilline, cephems S. pneumoniae Fluoro- quinolones Autres antibiotiques Streptococcus pneumoniae est la cause majeure des infections respiratoires. Les différentes classes d’ATB utilisées ont chacune leurs avantages et leurs défauts. Les ß-lactamines sont très souvent actives mais les résistances acquises ou les allergies aux ß-lactamines en limitent l ’emploi. De plus, les ß-lactamines ne sont pas efficaces contre les mycoplasmes (autre cause d’infections respiratoires) car elles agissent sur les parois bactériennes (or, les mycoplasmes n’en possèdent pas). Les macrolides, lincosamides et streptogramines agissent sur les bactéries extra ou intra-cellulaires mais les macrolides sont de plus en plus affectés par les phénomènes de résistance bactérienne. Les autres antibiotiques sont devenus moins actifs ou présentent des effets indésirables limitant leur utilisation. Co-trimoxazole Rifampicin Tetracyclin Chloramphenicol Macrolides Lincosamides Streptogramines

S. pneumoniae Resistance to Penicillin G ( 1999) Belgium 18.8 France > 60.0 Germany 4.8 Great Britain 9.0 Ireland 27.9 Italy 26.1 Bulgaria 63.3 The Netherlands 5.1 Norway 1.5 Portugal 18.0 Spain 48.3 Sweden 10.5 N America USA 35.2 Canada 13.9 Les ß-lactamines occupent la 1ère place historique et sur le marché actuel (50%) des antibiotiques. Certains pneumocoques ont acquis des gènes de résistance à la pénicilline. Il existe de très grandes différences de prévalence de la résistance entre les pays. % resistance

S. pneumoniae Resistance to Erythromycin A Europe (1999) La résistance aux macrolides mise en évidence par la résistance à l’erythromycine A, est également très variable selon les pays: Les pays nordiques utilisent beaucoup moins d’ATB, de ce fait les résistances sont moins nombreuses. % resistance

Les outils à disposition : Le suivi microbiologique La naissance du Ketek : Les outils à disposition : Le suivi microbiologique La recherche d’un nouvel ATB s’effectue initialement par des tests systématiques sur un panel de bactéries en culture.

Le suivi microbiologique Souches communautaires Souches hospitalières Souches hospitalières résistantes Etude de la sensibilité aux antibiotiques : Methode de Kirby Bauer (profil des souches) c C D d Tests de sensibilité (1) - méthode des disques: On inocule une gélose en boite avec une dilution définie d ’ une culture bactérienne, puis on place un disque calibré imprégné d’ATB sur la gélose. L’antibiotique diffuse à partir de ce disque, créant un gradiant de concentration en antibiotique concentrique visualisé par une inhibition de la croissance bactérienne sur une surface circulaire d ’autant plus large que l ’antibiotique est actif (il agit même à dose faible). La mesure du diamètre de la zone d ’inhibition permet de mesurer le pouvoir d’inhibition donc l ’efficacité de l’ATB. Cette méthode est idéale pour tester facilement un grand nombre d ’antibiotiques différents sur une même souche mais elle est limitée par sa variabilité ( dépend de nombreux facteurs composition de la gélose , épaisseur de la gélose, disque, inoculum bactérien, conditions d ’incubations)

La Concentration Minimale Inhibitrice (mg/l) Dilution en gélose ou en bouillon Donnée valable pour une méthodologie (inoculum, milieu, T° atmosphère,durée) Guidelines par pays NCCLS La plus ancienne (ref) Dilution en gélose La plus fiable et automatisable Microdilution C C/2 C/4 C/8 Tests de sensibilité (2) L’évaluation quantitative de l’activité d’un nouvel ATB se fait par: - mesure de la Concentration Minimale inhibitrice (CMI): Dans des tubes contenant des quantités décroissantes d’ATB, on ajoute un inoculum bactérien défini. La CMI correspond au premier tube où l’on observe l ’absence de croissance des bactéries (absence de trouble). Cette méthode est préférable à l ’évaluation par la méthode des disques car elle est plus précise et plus reproductible, elle permet en outre lorsqu ’elle est automatisée et/ou miniaturisée (microplaques) de traiter un grand nombre de souches dans un temps relativement court. C/16

--> … Plus la CMI est basse mieux c’est ... Le suivi microbiologique : la CMI CMI mg/l 40 35 S. aureus EryRc 30 S. pneumoniae EryRc 25 S. pneumoniae EryRi La sélection d’un nouvel antibiotique est réalisée à partir des valeurs de CMI déterminées sur un panel de souches présentant un intérêt thérapeutique: Ce schéma compare l’activité de deux antibiotiques sur 7 souches différentes. Plus la CMI est basse, plus l’ATB est efficace. Un autre critère de choix est la diversité des souches touchées (spectre de l ’antibiotique). Le composé de droite est actif sur un plus grand nombre de souches. 20 S. aureus Ery Ri 15 H. influenzae 10 S. pneumoniae 5 S. aureus --> … Plus la CMI est basse mieux c’est ...

Le suivi microbiologique : Killing curve, modèles animaux In Vitro Courbe de bactéricidie: Killing Curve Trace le nombre de bactéries en fonction du temps en présence de concentrations connues d’antibiotique Application clinique étude des associations D’autres méthodes permettant de vérifier l’efficacité de l’ATB seront utilisées dans les phases ultérieures du processus de sélection. Cinétique d’effet bactéricide in vitro puis passage à des modèles animaux d’infection. In Vivo Modèles d ’infection sur animaux Nombre d’animaux survivants, numération des bactéries au site d’infection, concentration d’antibiotique au site d’infection