Desmet Vincent Degrave Laurent Pruvot Nicolas 2001-2002

POURQUOI ? Pour éviter de telles choses : Être conduit au cimetière avant l’heure

Introduction Physiopathologie du DIABETE Accroissement épidémique de la fréquence 3 millions de cas en France dont 800000 qui s’ignorent Augmentation de la glycémie correspond à 2 types de diabète

Type 1 : insulinodépendance Type 2 : non insulinodépendance Type 1 : Absence de production d’insuline endogène Traitement par l’insuline Type 2 : Sécrétion importante d’insuline Mais PROBLEMES : Sécrétion inadaptée au poids Cinétique de sécrétion anormale Sensibilité à l’insuline diminuée donc pas traité par insuline

DIAGNOSTIC

CONSEQUENCES 2 millions de cas contre 140000 pour le type 1 Prob. Vasculaires irréversibles Œil 37% de rétinopathies qui peuvent amener à des cécités Néphropathie diabétique qui aboutit à une insuffisance Microalbuminémie est un marqueur de gravité générale surtout au niveau cardiovasculaire CONSEQUENCES Rein Cardiovasculaire Infarctus AVC Atteinte des membres < Neurologique Neuropathies périphérique

MODY 5 gènes sont mis en cause : 10% lié au gènes MODY 90% multifactoriels MODY 5 gènes sont mis en cause : Gène de la glucokinase 4 gènes codant pour des TF Pour la différenciation de C insulino-sécrétrices Pour des gènes du métabolisme du Glc FACTEURS multifactoriels Sédentarité Surcharge pondérale Tabagisme Environnement Terrain génétique seul les gènes à effet mineur sont connus

LA VOIE METABOLIQUE DU GLC

L’ENJEU DU TRAITEMENT PREVENTIF DU DNID EPIDEMIQUE : mode de vie différent (alimentation et activité) forte pop à risque âgée due a accroissement de la longévité PROBLEME : Le DNID est rarement pris au sérieux avant une complication donc : doublement de la morbidité cardio-vasc 13% de sujets âgés dialysés La 1° cause de cécité avant 50 ans UN TRAITEMENT GLOBAL DE LA PATHOLOGIE : correction de l’hyperglycémie (sulfamides) normalisation de la TA normalisation des graisses sériques Arrêt du tabagisme

LIMITES : Pas de baisses totale de mortalité significative Échappement secondaire aux sulfamides en monothérapie Recours à l’insuline ou à la metformine pour 44% des patients après 6ans Fonction cellulaire Béta encore plus altérée après échec

SYNTHESE :

STRUCTURE CHIMIQUE : Sulfamide : Étude de puissance Analogies structurales de glimépiride glibenclamide avec de nvx agents hypoglycémiants n’appartenant pas aux Sulfonylurée Analyse conformationelle pharmacophore déterminant l’action insulinotrope Étude de puissance Structure générale en forme de U Interactions hydrophobes cycles hydrophobes aux extrémités chaîne aliphatique +ou - longue Liaison peptidique + la forme en U est prononcée + les composés sont actifs

PRESENTATION DES FORMES :

CLASSE DES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS : 1°sulfonylurée en 1955 pr le traitement de ce Diabète : Arylsulfonylurée substituée sur le benzène et urée 1° génération Tolbutamide (Dolipol) 0,5-2g/jr fractionnée Action 6-12h Bien résorbé et rapidement oxydé ds le foie Indication pr pers âgées Chlorpropamide (Diabinèse) 0,1-0,5g/jr monoprise Action 60h Métabolisation lente,intéraction av meds à métabolisme hépatique oxydatif

0,1-1g/jr fractionnée ou non Action 10-14h Durée d’action +courte Tolazamide 0,1-1g/jr fractionnée ou non Action 10-14h Durée d’action +courte Même profil que Chlorpropamide 2° génération 3 molécules puissantes associées à une fréquence élevée de réactions hypoglycémiques graves Réponse possible si échec des 1° générations Action proche de celle du Chlorpropamide avec – d’effets indésirés Prudence : pers âgées et qd affections cardiovasculaires Glibenclamide (Daonil) 0,00125-0,02g/jr Action 10-24h Glipizide (Glibenèze) 0,005-0,003g/jr Action 10-24h Plus faible possibilité à donner des acc hypoglycémiques graves (1/2 vie courte)

Glimepiride (Amarel) 0,001-0,008g/jr Action 12-24h Dose efficace la plus basse Longue durée d’action, ½ vie 5h Monothérapie Amélioration de l’observance Son apport en efficacité et en sécurité reste à démontrer

MODE D’ACTION : 1 Action sur la C Béta pancréatique Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant dont le mécanisme d’action principal est la stimulation de la sécrétion d’insuline par la C B Sa cinétique de liaison au récepteur membranaire diffère de celle de glibenclamide : Il s’associe 2,5 à 3 fois plus vite et se dissocie 8 à 9 fois plus rapidement Ces caractéristiques pourraient expliquer un effet de sensibilisation au Glc plus prononcé

Cinétique de liaison à la C B pancréatique

Cinétique de dissociation à la C B pancréatique

2 .1 Action extra-pancréatique : Lors de traitement par le Glimépiride, on constate une action extra-pancréatique chez l’animal pouvant persister de 24 à 48h Ceci se manifeste par un effet hypoglycémiant prolongé et une sécrétion d’insuline limité dans le temps Résultat : amélioration de la captation cellulaire périphérique du Glc par l’insuline au cours de la prise de Glimépiride

2.2 Les principaux mécanismes de l’action extra-pancréatique Stimulation de la synthèse de la Glycogène synthase Activation de la lipogénèse par augmentation de la Glycérol-3-phosphate acyltransférase Stimulation de la translocation et de la phosphorylation de transporteurs du Glc (GLUT4) Diminution de la production hépatique de Glc par augmentation du fructose-2,6-diphosphate

Action du GLIMEPIRIDE sur les transporteurs du Glc : GLUT4 Myocyte ou adipocyte

3 Autres effets Effet sur la sécrétion de glucagon : Une faible activité glucagonotropique qui explique sa longue durée d’action et son effet hypoglycémiant rapide Effets cardiovasculaires : Moins marqués que les sulfonylurées conventionnelles pas en 1° intention quand risque cardio-vascu

PHARMACOCINETIQUE : 1 De l’absorption à la distribution : Administration orale Absorption rapide et complète Bio disponibilité proche de 100% Forte liaison aux protéines plasmatiques Volume de distribution de 8,8 litres (proche de celui de l’albumine)

2 L’élimination de Glimépiride : Demie vie plasmatique courte 5 à 8h Métabolisation complète : M1 Cyclohexylhydroxyméthyl M2 Dérivé carboxyl Double élimination : 58% rénale 35% biliaire

Participe à l’activité du glimépiride ½ vie 3-6h

Sans activité ½ vie 5-6h DONC : Totalement métabolisé M1 (Hydroxylé) M2 (Carboxylé) M1 a effet hypoglycémiant démontré versus placébo Etant inhabituelle pour une sulfonylurée, ça conforte la prescription en mono prise

3 Concentrations plasmatiques et sanguines de C14 glimépiride après administration de 0,97mg :

4 Linéarité pharmacocinétique en fonction de la dose : On a donc une cinétique linéaire lors de l’étude des variations de la dose de mono prise On dira que la cinétique est reproductible avec une faible variation intraindividuelle

EFFICACITE CLINIQUE : Les différentes études sur l’efficacité clinique s’organisent en 3 grp : Efficacité d’AMAREL versus placébo Comparaison efficacité et tolérance versus Glibenclamide Aspects particuliers du traitement par AMAREL

1 Étude jugeant de l’efficacité versus placebo 1.1 Action sur la glycémie Efficacité hypoglycémiant dès la dose de 1mg par baisse de la glycémie à jeun Stimule sécrétion d’insuline surtout au moment du pic post prandial Induit faible sécrétion d’insuline et peptide C à jeun

1.2 Action sur la HbA1c Effet hypoglycémiant plus marqué quand HbA1c initiale est Gde

2 Comparaison de l’efficacité et de la tolérance d’Amarel 2 Comparaison de l’efficacité et de la tolérance d’Amarel versus Glibenclamide Le Glimépiride présente un effet plus prononcé sur l’utilisation périphérique du Glc La régulation physiologique de la sécrétion d’insuline à l’effort est mieux préservée

3 Étude des aspects particuliers du traitement par AMAREL Les études de phase 3 1 à 8 mg/jr en mono prise Sur + d’1 an Contrôle métabolique suffisant sur 24h AVANTAGE : Insulinémie Peptide C Bas par rapport à Glibenclamide (effets extra pancré + gd)

TOLERANCE : GROSSESSE C.I. tous antidiabétiques oraux CONSTATATIONS : Amélioration vis à vis du restant de la classe des SULFAMIDES (stt hépatique et rénale) Hypoglycémie 2 fois plus faible le 1° mois par rapport à Glibenclamide Trbles digestifs faibles En co-administration Interactions méd Aspirine Antihistaminique H2 Propranolol Warfarine Ramipril GROSSESSE C.I. tous antidiabétiques oraux

TOXICOLOGIE : 1 toxicité aiguë Étude rat souris chien Per os intrapéritonéale Faible pour glimépiride et ses métabolites

2 Toxicité subchronique et chronique OBS : glycémie Dégranulation des C B langerhans Hyperplasie des C des ilots adénomes CAUSES : Effet pharmacodynamique intense Stimulation chronique des C B ABSENCE : Carcinogène Mutagène génotoxique

CONDUITE DU TRAITEMENT : Relais ou non INiTIATION ADAPTATION Bénéfice réel contre le DNID 1 prise par jour bonne compliance 1° intention 1mg/jr en 1 fois Augmentation si équilibre pas atteint (1 à 2 sem. De pallier) Max=6mg/jr Association av Metformine Qd patient a un surpoids non contrôlé par ex physique Relais d’un autre ATD Remplacement de la Metformine si survenu d’effets indésirables avant poso max Qd échec de la mono thérapie des alpha glucosidases Remplacement des ATD à ½ vie longue (Tjs fenêtre de 3 jrs pr éviter synergie) Association à l’insuline Qd poso max par Amarel s'avère insuffisante (installation progressive de l’insuline)

Action sur la C Béta pancréatique