TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DU DIABETE DE TYPE 2 PASSE, PRESENT, AVENIR Pr. A. GRIMALDI Groupe Hospitalier PITIE - SALPETRIERE, PARIS

LA STRATEGIE CLASSIQUE basée sur l’HbA1c (ANAES 1999) ▪ Un empilement d’H.O. à partir d’une HbA1c  6.5 % - Metformine à dose max. tolérée si IMC > 27 - SU à posologie progressive si IMC  27 - puis bithérapie ▪ Puis Insuline si malgré Met. + SU à doses max. HbA1c > 8

UNE STRATEGIE BASEE SUR LE MODELE UKPDS (1976 – 1998) ▪ 4 200 nouveaux Db2 : régime vs Ins ou SU ou Met ▪ Monothérapie à doses max – bithérapie seulement si G. à jeun  15 mmol/l ▪ Résultats : - 1 point d’HbA1c en moins = 25 % en moins de microangiopathie - mais augmentation de l’HbA1c de 0.2 point / an

L’UKPDS : UN ECHEC DE LA STRATEGIE DE MONOTHERAPIE ! HbA1c % 9 8 7 6 0 3 6 9 12 15 années

LA CAUSE DE L’ECHEC : LA DEFAILLANCE INSULINO-SECRETOIRE ! % fonction beta cell 100 80 60 40 20 -10 -8 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 années depuis le diagnostic d’après UKPDS 16

LA QUESTION D’ACTUALITE ▪ Epidémie de Db2 due au développement de l’insulino- résistance ▪ Mais il n’y a pas de Db2 sans insulinopénie ▪ Questions : - comment l’insulino-résistance induit une insulinopénie ? - comment le muscle parle à la cellule B ?

DEFAUT DE PLASTICITE DU PANCREAS (en aiguë)  AGL insulino-résistance hyperstimulation cellules B (en chronique) normoglycémie IRS2  masse cellules B apoptose   nbre de cellules B hypoinsulinémie hyperglycémie +  AGL hyperstimulation des cellules B restantes défaut ? I A P (S. DENG, Diabetes 2004)

PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE DU DB 2 ? Oui ! ADOPT (NEJM dec. 2006) n = 4 360 – 4 ans – Rosiglitazone vs Metformine vs Glibenclamide HbA1c Gly. Met. Rosi. Pente R = 0.07 / an M = 0.14 G = 0.24 t(ans) ) t(ans) n =

LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE Quelle place pour les nouveaux H.O. ? 1) Quelle place physiopathologique ? - Quel mode d’action ? - Quelle puissance ? - Quelle additivité ? - Quelle durabilité ?

LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE Plus près de la physiopathologie … 1)  Insulino-sensibilité musculaire = TZD (+ Met) 2)  Production hépatique de glucose = Met + TZD (additivité) 3)  Insulino-sécrétion par la cellule B = Glinide ou SU 4) THS = insuline (additivité avec Met. et TZD, additivité au début avec SU)

LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE Quelle place pour les nouveaux H.O. ? 2) Quel bénéfice cardiovasculaire ? 3) Quelle tolérance et quels effets secondaires ?  quelle ASMR ? quel prix ? 4) Quel bénéfice / coût ?

QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ? 1) IAG =  absorption intest. des glucides - HbA1c = - 0,5 % - tolérance digestive = arrêt > 50 % des cas / 2 ans (UKPDS) - Stop NIDDM - 1400 IGT - 3 ans - réduction des IDM +++ mais peu d’événements = 2 vs 19 2) Glinides = insulino-sécréteurs  SH - action plus courte - HbA1c = - 1 % - moins d’hypoglycémies - Diminution épaisseur média – intima mais critère de substitution insuffisamment validé - Durabilité ?

QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ? 3) Glitazone -  TA sc -  TA visc. et  stéatose tissulaire -  adiponectine -  AGL –  sensibilité musculaire et hépatique à l’insuline  HbA1c = moins 1 point mais avec prise de poids - Rétention H2O Na – insuffisance cardiaque x 2 – mortalité N.S. IDM aucune étude randomisée concluante – plutôt moins avec la Pio plutôt plus avec la Rosi (méta-analyse 4 études de + d’1 an (DREAM, ADOPT, RECORD) (RR = 1.42 mais  RA = 0.4/100 sur 3 ans) -  fractures distales chez la femme 9 % Rosi vs 5 % Met

LE NOUVEL ALGORITHME - HAS 2006 DE L’ESCALADE MEDICAMENTEUSE Plus tôt LE NOUVEL ALGORITHME - HAS 2006 DE L’ESCALADE MEDICAMENTEUSE Plus tôt ! Plus vite ! Plus fort ! 1) Si HbA1c > 6 malgré MHD  Monothérapie Met (IG) - SU seulement si HbA1c > 6.5 2) Si malgré 1, HbA1c > 6.5  Met + SU ou Met +GLT (IG) 3) Si malgré 2, HbA1c > 7  Met + SU + GLT ou Insuline + HO 4) Si malgré 3, HbA1c > 8  Insuline Objectifs pragmatiques ≤ 6.5 mono – bi ≤ 7 tri - insuline

OBJECTIFS POUR 2010 ECODIA 1 1999 ECODIA 2 2005 Objectif réaliste 2010  HbA1c < 6.5 33 % 28 % 30 % < 7 21 % > 30 % < 8 35 % 31 % > 8 32 % 20 % < 15 % MHD seules 8 % 2 % Monothérapie 54 % 46 % < 25 % Bithérapie > 50 % Trithérapie 4 % 6 % > 10 % Insuline 1 4 % > 15 %

LES NOUVEAUX CANDIDATS Déjà là ! 1) Les glitazars 2) Le RIMONABANT 3) Les agonistes GLP1 4) Les inhibiteurs DPP4 5) L’insuline inhalée

LES NOUVEAUX CANDITATS 1) Les glitazars PPAR  et  Effets hypoglycémiant (PPAR ) et hypolipémiant (PPAR ) ……. plus là !

LES NOUVEAUX CANDIDATS 2) Le Rimonabant Antagoniste des récepteurs CB1 du système endocanabinoïde : anorexigène - ↓ graisse viscérale ? Baisse d’HbA1c  0.7 % (50 % perte de poids – 50 % autre) Etude : RIO Diabète ↓ triglycérides ↑ HDL cholestérol Mais médicament de l’obésité (- 5 à – 10 kg) (pas d’étude comparative avec les hypoglycémiants oraux) - Effet au long cours sur l’humeur ?  indice de « suicidabilité » ?

LES NOUVEAUX CANDIDATS 3) Les agonistes du GLP1 : L’Exenatide et le Liraglutide Actions du GLP1 - ↑ de l’insulino-sécrétion (effet incrétine) - ↓ du glucagon - ↓ vidange gastrique ↓ hyperglycémie p.p. - effet satiétogène - ↑ masse des cellules B (chez les rongeurs) ↓ HbA1c  1 point ↓ poids (- 2 à - 5 kg) Mais injections 1 à 2 /j en attendant la forme R - nausées +++ vomissements – effet au long cours sur les cellules B ?

LES NOUVEAUX CANDIDATS 4) Les inhibiteurs DPP4 (Gliptines) Sitagliptine (MSD) – Vildagliptine (NOVARTIS) – Saxagliptine (BMS) . . . inhibent la dégradation de 20 peptides dont le GLP1, le GIP, l’IGF1, la substance P, le neuropeptide Y … - en comprimés per os, bonne tolérance - ↓ HbA1c 0.5 – 1 point (< Metformine) - Additivité avec Met – GLT - SU effet neutre sur le poids conséquence au long cours de la non sélectivité ? - augmentation des infections ORL et urinaires …

LA NOUVELLE STRATEGIE DE DEMAIN : LE TROP PLEIN ! - Diagnostic  Etape 1 = MHD (ET) - HbA1c > 6  Etape 2 = MHD + Metformine (IG) HbA1c > 6.5  Etape 3 = MHD + bithérapie classique, pas chère Met + SU ou nouvelle, chère Met + GLT ou DPPIV ou Acomplia HbA1c > 7  Etape 4 = trithérapie  Etape 5 = quadrithérapie ?  Etape 6 = insuline ou GLP1 A

Db 2 = « 2 MALADIES » microangiopathie Insulinopénie hyperglycémie néphropathie HTA Insulino-résistance prothrombose macroangiopathie dyslipidémie

Db2 et SM = RISQUE CARDIOVASCULAIRE L’hyperglycémie est responsable de : - 500 à 1 000 cécités par an - 2 400 entrées en dialyse par an 8 à 10 000 amputations par an  1 point d’HbA1c =  30 % microangiopathie Le diabète de type 2 avec syndrome métabolique est impliqué dans la survenue de : - 30 000 IDM par an 15 000 AVC par an  1 point d’HbA1c =  15 % macroangiopathie

LA BATAILLE DU CŒUR EST EN COURS ET PEUT ETRE GAGNEE (STENO 2) ▪ 160 Db2 microalbuminuriques, 55 ans, 80 traitement intensif vs 80 traitement conventionnel Objectifs : - PA < 130/80 mm Hg - HbA1c < 6.5 % - CT < 1.75 g/l - Tg < 1.50 g/l - IEC + Aspirine ▪ Résultats 33 ( 24 %) ECV vs 85 (44 %) ECV RR = 0.47

CONCLUSION Epidémie mondiale de Db2 200 millions  300 millions (2025) ▪ Les pays riches pourront prévenir les complications du Db : - macroangiopathie : IEC + statine + Aspirine dès aujourd’hui ! - microangiopathie : c’est pour demain grâce à des tri et des quadrithérapies ▪ Qu’en sera-t-il pour les pauvres des pays pauvres ? et pour les « sans » des pays riches ? ▪ Comment stopper l’épidémie d’obésité ? : thérapie médicale ou thérapie sociétale ?