METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE Dr.S. Arrestier

l‘os Sa composition: Trame osseuse= matrice extracellulaire organique Collagène, ostéopontine, ostèocalcine, ostéonectine, sialoprotèine La substance fondamentale ( protéoglycane) Substance minèrale Les cellules osseuses: Ostéoblastes ostèoformatrices Ostèocytes ostèoformation/ostèorèsorption( homéostasie phosphocalcique) Ostèoclastes rèsorption

Destruction / Construction Ostéoclaste / Ostéoblaste Rappel : OS = EQUILIBRE Destruction / Construction Ostéoclaste / Ostéoblaste Résorption / Accrétion La Balance Ostéoclaste / Ostéoblaste Haut niveau de remodelage Bas niveau de remodelage Remodelage osseux permanent Os Cortical / Os spongieux

(normale de 2,2 à 2,6 mmol/l) Métabolisme phosphocalcique Ions minéraux CALCIUM: 1/1000 du calcium de l’organisme est dans le sang La calcémie est étroitement contrôlée. (normale de 2,2 à 2,6 mmol/l) 40% lié à l’albumine CALCEMIE = 10% lié aux anions . . . 50% calcium ionisé

Métabolisme phosphocalcique(2) Ions minéraux Ca corrigé = Ca mesuré + [40 – Albuminémie (g/l)] * 0,02 mmol/l « fausse hypercalcémie » si deshydratation extra-cellulaire si hyperprotidémie Calcium: os(99%),tissus mous, sang Apport: alimentaire ( 600 à 1000mg/j), réabsorption rénale Perte: digestive, urinaire, sudorale PHOSPHORE : normale de 0,7 à 1,2 mmol/l

Métabolisme phosphocalcique(3) Une Hormone hypocalcémiante: Calcitonine ( rein, os) Deux molécules hypercalcémiantes: Parathormone (1-84 PTH intacte) et Vitamine D (1-25 (OH)2D3) ou calcitriol (alimentaire, peau) stimule la résorption, absorption rénale, absorption dig de calcium Trois Organes cibles REIN: Pertes calciques rénales et réabsorption tubulaire TUBE DIGESTIF: Absorption digestive et pertes fécales OS: Résorption et accrétion osseuse

Actions biologiques de la CALCITONINE : hormone HYPOCALCEMIANTE OS: inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique freine la libération de calcium d’origine osseuse, dans le sang REIN: diminue la résorption tubulaire (taux de réabsorption) du calcium et du phosphore hyperphosphaturie / hypophosphorémie INTESTIN: -

CALCITONINE = hormone HYPOCALCEMIANTE OSTéOCLASTES Phosphaturie Calcémie Diminue TRP Phosphore Phosphorémie Diminue

Actions biologiques de la PTH : hormone HYPERCALCEMIANTE OS: augmente la résorption osseuse en stimulant les ostéoclastes stimule la libération de calcium d’origine osseuse, dans le sang REIN: augmente la résorption tubulaire de calcium, diminue le taux de réabsorption de phosphore (TRP) : hyperphosphaturie / hypophosphorémie INTESTIN: Synergie avec la Vit D, pour augmenter l’absorption intestinale de calcium

la Parathormone = hormone HYPERCALCEMIANTE OSTéOCLASTES Calcémie + Phosphaturie TRP Phosphore Calcémie + Phosphorémie Diminue Calcémie +

Actions biologiques de la VITAMINE D : vitamine HYPERCALCEMIANTE OS: augmente l’accrétion osseuse (en stimulant les ostéoblastes) favorise la fixation du calcium d’origine sanguine, dans l’os REIN: augmente le taux de réabsorption de phosphore (TRP) : hypophosphaturie / hyperphosphorémie INTESTIN: Synergie avec la PTH, pour augmenter l’absorption intestinale de calcium

la VITAMINE D = vitamine HYPERCALCEMIANTE OSTéOBLASTES Phosphaturie Diminue Calcémie Diminue TRP Phosphore Phosphorémie Augmente Calcémie +

Hypercalcémies : Signes cliniques: Généraux : asthénie / anoréxie / amaigrissement Digestifs : Douleur abdo / constipation / nausées / vomissements Dyspepsie / Ulcère gastro-duodénaux / pancréatite Cardio : Tachycardie / Raccourcissement du QT / HTA Rénaux : Polyurie / Polydipsie / Néphrocalcinose Neuro-psychiatriques: Céphalées / Tb de concentration et mémoire Somnolence / dépression Stupeur / Coma Neuro-musculaires: fatigabilité / déficit moteur proximal / hypotonie

Hypercalcémies (2): Crise hypercalcémique aiguë : (> 4 mmol/l = sévère) Agitation, délire, convulsions, coma. Vomissements incoercibles, fièvre, déshydratation sévère, Insuffisance rénale aiguë, arrêt cardiaque (FV). POTENTIEL MORTEL 2,2 2,6 modérée 3,0 moyenne 3,5 grave 4,0 mmol/l

Donc URGENCE DIAGNOSTIQUE et THERAPEUTIQUE Hypercalcémies (3): Causes: Tumeurs solides / myélomes multiples / lymphomes : 80% Hyperparathyroïdie primaire : 10% Toxiques et médicamenteuses : intox vitamine D / thiazidiques/lithium Hypercalcémies d’immobilisation : enfants / Paget Autres . . .( insuffisance rénale) Donc URGENCE DIAGNOSTIQUE et THERAPEUTIQUE

hypocalcémie Signes cliniques: Causes: Neuromusculaires (Chostek) Spasmes laryngés Tétanie Convulsion Cardiaque (QT,fv) Causes: Chélation IV du Ca(médic) IR Hypopara acquise, génétique Hypovitaminose D CAT: REA SUPPLEMENTATION VIT D

Attention car il y a fracture et fracture! Douleurs osseuses : Douleurs « mécaniques » : à l’effort, debout, à la marche en zone de charge (squelette jambier) cédant au repos, sans réveil nocturne Parfois impotence fonctionnelle majeure Douleurs « inflammatoires »: Permanentes, diffuses Cause de réveil nocturne, insomniantes Altération de l’état général Attention car il y a fracture et fracture!

Bilan = entrées / sorties BILAN PHOSPHO-CALCIQUE: Bilan = entrées / sorties Apports Alimentaires de calcium (1 à 1,5 grammes/jour) Régime libre, sans prise médicamenteuse de calcium 3 jours de suite Calcémie, Calciurie Phosphorémie, Phosphaturie Créatininémie, Créatininurie Albuminémie, EPS NFS, ionogramme sanguin , VS

Bilan plus fin: Calcium ionisé (1,1 à 1,3 mmol/l) 25-OH Vitamine D BILAN PHOSPHO-CALCIQUE(2): Bilan plus fin: Calcium ionisé (1,1 à 1,3 mmol/l) 25-OH Vitamine D 1-84 PTH intacte activité ostéoblastique = Ostéocalcine plasmatique Phosphatases alcalines Activité ostéoclastique = calciurie des 24h Télopeptides urinaires

FRACTURE Quantité d’os Résistance osseuse Qualité de l’os Risque de chute Traumatisme Force de l’impact

Examens complémentaires: Radiographies: principes de lecture des clichés osseux Aspect quantitatif de l’os : trame appauvrie, ostéoporotique aspect peigné des vertèbres . . . –30% Aspect qualitatif de l’os : contours des corticales interruption = fractures / fissures disparition = envahissement signe du puzzle (vertèbres) Ostéocondensation ou ostéolyse focale

Examens complémentaires: Radiographies: exemples

Examens complémentaires: Radiographies: exemples

OSTEOPOROSE

Osteoporose = baisse de la densité minérale osseuse 30%-40% des femmes ménopausées 50% des femmes de + de 75 ans

Fracture poignet 14% 55-60 ans TV 44% 70-75 ans col fémur 19% 80 ans

40 000 à 65000 TV 35000 fractures poignet 45 000 fractures du col coût: 4 milliards/an mortalité à 2 ans: 35%

Définition de l ’ostéoporose « Affection générale du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une altération de la microarchitecture du tissu osseux, conduisant à une augmentation de la fragilité osseuse avec risque accru de fracture »

Osteoporose primitive Post-ménopausique sénile

FR ostéoporose Génétique: race(blanche>noire) atcd familial faible indice masse corporelle environnement tabac, alcool sédentarité malnutrition(faible apport calcique)

Ostéoporose secondaire Médicaments Métaboliques Hyperpara, cushing,hypert Néoplasique myélome Troubles gastro-intestinaux Malabsorp, m coeliaque, crohn Immobilisation prolongée

Médicament: corticoïde hormone thyroïdienne héparine Gonadique: puberté tardive, anorexie mentale, ménopause précoce ou sans THS

Examens complémentaires Bilan biologique: O. primitive : normal O. secondaire : patho

Mesure de la DMO Absorptiométrie biphotonique irradiation <10 à 100x/RP reproductibilité: 1% si même appareil sites mesurables: rachis, col et poignet os trabéculaire et os cortical BMD: g/cm2 T score, Z score

Pic de masse osseuse: F = 11 à 14 ans H = 13 à 17 ans Déterminisme du pic de masse osseuse: Facteurs génétiques : sexe : ♀>♂ Ethnique : noirs > asiatiques et caucasiens   Nutritionnels : apport calcique (sodé, protidique et calorique) Endocriniens : stéroïdes sexuels, Calcitriol, I.G.F.-1 Mécaniques : activité physique, Poids corporel

Examens complémentaires: Ostéodensitométrie : technique rachis lombaire

Examens complémentaires: Ostéodensitométrie : technique col fémoral

Déminéralisation osseuse diffuse = Ostéoporose Examens complémentaires: Ostéodensitométrie : Résultats Déminéralisation osseuse diffuse = Ostéoporose Définition Ostéo-densitométrique (O.M.S.): T score entre –1 et –2,5 DS (ostéopénie) T score < –2,5 DS (ostéoporose) T score < –2,5 DS et fracture (ostéoporose avérée)

D.M.O. Signes cliniques Déminéralisation Osseuse Diffuse Signes radiographiques D.M.O. Ostéoporose Déminéralisation Osseuse Diffuse Ostéomalacie Ostéoporo-malacie Ostéoporose Secondaire Ostéoporose Post-ménopause Myélome multiple Ostéoporose Sénile

Déformations +/- Douleurs OSTEOPOROSE: Présentation clinique Symptomatique: Spongieux: Tassement vertébral fracture sacrum Cortical: Fracture du col fémoral (FESF) Déformations +/- Douleurs

Asymptomatique : OSTEOPOROSE: Présentation clinique Déminéralisation radiographique (30%) Striation verticale Fin liseré dense D.M.O.

Ostéoporose Post-Ménopausique (primitive) Trabéculaire-spongieux Carence oestrogénique Bilan P/Ca normal Age moyen : 53 ans Ménopause précoce : < 40 ans Ménopause tardive : > 55 ans

Ostéoporose Sénile (primitive): Corticale (col) Hyper parathyroïdie secondaire Mortalité à 1 an : 20% chez les femmes Mortalité à 2 ans : 48% chez les femmes 36% chez les hommes Institutionnalisation définitive : 20% à 2 ans

Ostéomalacie ou Ostéoporo-malacie (2 nd): Défaut d’ensoleillement, Carentiel, ATCD, Iatrogène, Malabsorption Douleurs mécaniques en zone portante: Squelette jambier, bassin, rachis Carence vit.D +/- déficit phosphoré Déminéralisation Trame délavée Stries de Looser-Milkmann Calcémie Phosphorémie Calciurie et Phosphorurie Phosphatases alcalines 25 OH Vit D3

Myélome multiple: Age > 40 ans Pic de fréquence vers 60 ans Douleurs intenses, permanentes, rebelles, costales et rachidiennes A.E.G. +/- Signes d’hypercalcémie +/- Signes neurologiques

Hyperparathyroïdie primitive: 2 F / 1 H et > 40 ans Manifestations d’hypercalcémie CCA secondaire Amincissement corticale Résorption sous-périostée Géodes-lacunes Douleurs mécaniques en zone portante: Membres inférieurs, bassin, rachis Calcémie Phosphorémie Calciurie et Phosphorurie Acidose hyperchlorémique 1-84 PTH

Pourquoi les femmes ménopausées Carence en oestrogène

Os et ménopause Pic masse osseuse: 30 ans Après 40 ans: diminution 1 à 2% / an Après ménopause : perte osseuse accélérée et surtt vertébrale Préménopause -0.8%/an Périménopause: -2.3%/an 5 ans après ménopause: -0.8% Callagher 1987 JBMR 2: 491-496 Ribot 1988 Bone Min 5:89-97 Pouillès 1995:Calcif Tissue int 52: 340-343

Os et ménopause Perte osseuse post-ménopause rapide: -4.4 à-6.4% 1ère année -1.8 à -5.2% 2è année -0.8 à -0.5% 3è année 25% OP après 5 ans de ménopause 50% perte osseuse dans les 10 ans après ménopause se fait dans les 3 premières années (Nilas, Christiansen: Eur J Clin Invest 1988;18:529-534)

OS et THS BMD RLS : 10 ans THS : +13.1% : sans THS : - 4.7% Si pas THS, risque fracture passe de 28 à 40% 10 ans THS, risque fracture passe à 13% (Eriken; Bone 1996; vol 19 S5) THS sur BMD avt 60 ans: Diminution du risque de fracture non vertébrale quelque soit le type de THS (Mosekilde Maturitas;2000) et à tous les sites (Cranney 2000)

OS et THS femmes plus de 65 ans sous THS: -Fracture poignet RR : 0.39 -TV RR : 0.60 -CF RR : 0.60 (IC 0.36 à 1.02) mais nécessité THS plus de 10 ans Cauley 1995 Ann of Intern Medicine 122: 9-16

OS et THS Framinghan Study (6700 femmes): Pas d’effet THS sur BMD col des femmes de + de 75 ans et si ttt pris - de 7 ans alors que protection /TV et poignet persiste, si débuté dès début ménopause ( Felson NEJM 1993: 329: 1141-1146) (Cauley Ann Inter Med 1995; 122; 9-16 Maxim Osteoporosis int 1995; 5:23-9 Felson NEJM 1993 329/ 1141-46)

Pas de différence sur risque fracturaire si THS débuté après 60 ans Os et THS Pas de différence sur risque fracturaire si THS débuté après 60 ans CauleyBMJ 1998: 316: 316 1858-63; Callagher JBMR 1999: 209

OS et THS Les études cas contrôles suggèrent nécessité ttt au moins 5ans, qqsoit type THS pour réduire les fractures (Weiss, NEJM 1980 303:1195-8; Paganini Ann Int Med 1981; 95: 28-31; Hutchinson Lancet 1979 705-9)

Os et THS Au niveau du col du fémur, le gain est moins important : +1.7% à 36 mois ttt L’effet des estrogènes est plus marqué au niveau des vertèbres qu’à celui du col fémoral

Os et THS dose minimale d’estrogène pour prévention de l’os: -0.625 mg CEE ( estrogènes équins) -17β estradiol : 2 mg per os; : 0.05mg transdermique : 1.5mg per cutané (Lindsay; Obstet Gynecol 1984; 63:759-63; Stevenson; Europ J of Obst 1996; Tremollières 1998)

Os et THS Pas d’effet rémanent THS, perte bénéfice en 1 à 2 ans après arrêt ttt : effet suspensif THS (Christiansen Lancet 1981: 459-61) Effet plateau THS au bout 4 ans 10 à 21 % de non répondeurs (Rozenberg; Maturitas 1993; 17:205-210) Réponse au THS est individuelle (Greendale et coll, Arch. Int. Med 2002; 162:665-672)

Conclusions : os et THS THS reste le seul ttt préventif de l’ostéoporose post ménopausique pour les 40% de femmes ménopausées qui en souffriront, à condition de le débuter près de la ménopause et au moins 5 à 7 ans

Conclusions sur cancer du sein Études montrent une faible augmentation du risque mammaire, à partir de la 5è année avec de nombreuses divergences (pas d’évidence statistique comme pour cancer endomètre et estrogènes) Ce risque disparaît à l’arrêt du ttt Les facteurs de risques du cancer du sein sont connus Le THS devrait être proscrit chez ces femmes du fait de son rôle promoteur et non initiateur.

Conclusions THS prescrit par voie cutanée garde sa place pour le ttt des BC( Afssaps: « tant que durent les symptômes ») et en prévention de l’ostéoporose chez les femmes à risque facteurs de risque d’ostéoporose et de cancer du sein sont mieux répertoriés et hiérarchisés. Toutes les femmes ménopausées n’ont pas besoin de THS La principale CI du THS est la crainte ou le refus de la patiente.

Alternatives au THS: les SERM Modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux estrogènes

Raloxifène Evista Optruma

Agoniste os et cardiovasculaire Antagoniste sein et utérus

RR nouvelle fracture: 0.5 (si pas atcd fracture) 0.7 (si atcd TV) Pas d’efficacité sur col du fémur Diminution 2/3 incidence cancer sein Risque thrombotique: idem THS

bisphosphonates Alendronate: Fosamax Risedronte: Actonel Etidronate: didronel

Mode d ’action Puissants inhibiteurs de la résorption Mécanismes cellulaires et moléculaires : nombre des ostéoclastes activité des ostéoclastes lors début résorption os contenant Bisphosphonate sécrétion d’un inhibiteur des ostéoclastes synthétisé par les ostéoblastes

Les AMM en France Etidronate (Didronel 400mg): AMM: 1990 TT curatif de l’OP post-ménopausique avec au moins 1 TV Alendronate (Fosamax) AMM: 1996 10 mg: traitement de l’OP post-ménopausique 5 mg: (NR) Prévention OP post-ménopausique chez femmes à risque élevé d’ostéoporose Risédronate (Actonel 5mg) AMM: 05/2000 TT OP post-ménopausique avérée, pour réduire le risque de fractures vertébrales et fractures hanches (oct 2001) Prévention OP post-ménopausique chez femmes à risque élevé d’ostéoporose (NR)

Parathormone Tériparatide: forsteo Ttt ostéoformateur de la microarchitecture osseuse -65% nouveau TV à 18 mois; pas d’efficacité sur les fractures de hanche Ttt quotidien par voie s/c pdt 18 mois

Résumé des études A l’arrêt de la PTH: il persiste une augmentation résiduelle de la DMO à 30 mois et il persiste une réduction fracturaire à 18 mois L’augmentation de la DMO est plus importante au rachis (dès 6 mois) et au col (dès 1 an) qu’avec l’alendronate L’association d’un THS à la PTH permet une augmentation de la DMO lombaire et fémorale très supérieure à celle obtenue avec THS seul. La poursuite du THS seul permet de maintenir l’augmentation de la DMO induite par la PTH pendant 1 an après l’arrêt de celui-ci

Résumé des études (suite) Résultats préliminaires: pas d’indication association PTH-alendronate Les patientes traitées préalablement par Alendronate ou raloxifène répondent à la PTH (marqueurs et DMO); réponse plus satisfaisante si raloxifène préalable par rapport à Alendronate préalable L’Alendronate en relai de la PTH permet un gain supplémentaire rachidien et fémoral.

Mais aussi Apport alimentaire vitamino-calcique Activité physique Ca: 500 – 1g/j ; Vit D:800 UI/j Activité physique Prévention des chutes Ttt de la cause

Calcium Vit D Laitage (froY) Contrex, hepar Brocolis Endives Haricots blancs Vit D Cèpes Huile de foie de morue Œuf (jaune) Lait Anguille Poissons( crevette, hareng, saumon, sardine)

ARTHROSE

LA DOULEUR MECANIQUE Apparaît à la mise en mouvement (périmètre de marche) cède au repos, ne réveille pas le malade la nuit Le matin au réveil, le malade est mieux que le soir. court dérouillage 2 atypies peuvent faire mal la nuit : Calmées par modification de position épanchement articulaire = la douleur se rapproche de la douleur inflammatoire --> analyse du liquide articulaire

LA DOULEUR INFLAMMATOIRE Réveille le malade dans la 2e partie de la nuit Peut être permanente Peut n’apparaître que vers 3 heures du matin Maximum au réveil, elle s’améliore après une période de dérouillage (dérouillage matinal) Douleur d’horaire inflammatoire ≠ rhumatisme inflammatoire : Tumeur osseuse maligne Tumeur bénigne (ostéome ostéoide) Neurinome intrarachidien

L'INTERROGATOIRE Douleur et gêne fonctionnelle. La douleur (symptôme fondamental et souvent dominant) topographie et ses irradiations mode d'apparition, spontané ou provoqué (choc, surmenage anormal, mouvement forcé, activité inhabituelle) ancienneté caractères: sensations de broiement, de crampes, douleur sourde, mal définie, douleur permanente ou intermittente. douleur spontanée, à recrudescence nocturne, plutôt d'origine inflammatoire douleur mécanique, disparaissant la nuit, calmée par le repos, majorée par l'utilisation excessive, plutôt d'origine dégénérative

L'INTERROGATOIRE La gêne fonctionnelle permanente permanente, mais à recrudescence matinale intermittente avec épisodes de blocage articulaire intermittente, dans certains efforts Cotation et qualité de vie Les Antécédents personnels familiaux (pas trop)

L'EXAMEN CLINIQUE 1) L'inspection : a) La coloration de la peau b) Les modifications de volume c) Les déformations ostéo-articulaires d) Les attitudes vicieuses 2) La palpation = essentiel repères anatomiques capsule et formations ligamento-capsulaires points douloureux électifs, péri-articulaires synoviale épanchement intra-articulaire 3) Exploration de la mobilité

Y-a-t-il un épanchement articulaire ? Choc rotulien Signe du flot Diagnostic différentiel : hygroma rotulien bursite de la patte d’oie kyste poplité

Nature de l’épanchement Liquide mécanique jaune, citrin, translucide, visqueux Liquide inflammatoire, trouble

LE LIQUIDE ARTICULAIRE Le nombre des cellules du liquide < à 1500 Mécanique > à 2000 Inflammatoire Culture Micro-cristaux

L’arthrose Sémiologie Signes fonctionnels : douleur mécanique, douleur de mise en route raideur et impotence fonctionnelle tardive craquements fréquents Examen clinique : tuméfaction irrégulière hypertrophie osseuse lipomatose sous-cutanée coloration et chaleur normales

Rx Arthrose : radiographies face, profil, schuss (genou fléchi de 30°), incidence fémoro-patellaire

L’ARTHROSE Signes radiologiques : biologie normale pincement de l’interligne condensation de l’os sous-chondral géodes ostéophytose biologie normale liquide articulaire < à 2000 éléments biopsie synoviale : pas d’intérêt

Classification des arthroses 1. Arthrose primitive 2. Arthrose secondaire

Traitement de l’arthrose antalgiques anti-inflammatoires infiltrations repos perte de poids acide hyaluronique lavage articulaire ostéotomie prothèse rééducation (fémoro-patellaire) action symptomatique à moyen terme cure thermale on n’opère pas des radios intérêt des indices algo-fonctionnels

Quelques définitions Ankylose : limitation ou disparition des mouvements d’une articulation résultant d’une affection articulaire Attitude vicieuse : attitude anormale liée à une anomalie morphologique ou fonctionnelle Subluxation articulaire : luxation incomplète Boiterie : claudication : asymétrie de la démarche due à un raccourcissement du membre inférieur, à une ankylose ou à une lésion douloureuse unilatérale Dérobement : incapacité momentanée de garder une articulation dans une position définie

Quelques définitions Périmètre de marche : limitation de la marche chiffrable en mètres ou en temps Blocage : se dit d’une articulation brutalement limitée dans sa mobilité Instabilité : se dit d’une articulation ayant des mouvements anormaux compromettant la stabilité articulaire Craquements : bruits anormaux perçus lors de la mobilisation articulaire

FIN