LA FONCTION SOMATOTROPE C Viguié Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

Historique 1920 Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH): mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins 1945 Isolement de GH à partir hypophyses bovins. Mise en évidence spécificité action GH IGF-1: médiateur effets de la GH GH et traitement de déficit de stature: maladies à prions

L’axe somatotrope GH HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline + - + + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

1- L’hormone de croissance: « Growth hormone » GH

1.1 la GH: structure GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de l’anté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires) Plusieurs formes de GH Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%) Vache: 4 variants GH libre : 50% GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50% (pygmées: défaut de GHBP) GH libre: monomères, dimères, oligomères Variabilité interspécifique importante: Dosages immunologiques /espèce Spécificité d’action

1.2 la GH: sécrétion pulsatile basale Jeûne contrôle Sécrétion pulsatile: 1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures Facteurs de régulation de la pulsatilité: stéroïdes sexuels (sexe état physiologique) âge (décroit) Rythme veille / sommeil prise alimentaire, réponse fonction espèces obésité (déficience en GH) acromégalique

1.3 GH: Transport Protéine de transport spécifique forte affinité: la GH-BP Origine hépatique Forme circulante du domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH Régulation physiologique pendant la croissance, maximum à l'âge adulte Deuxième moitié de vie Gestation

1.4 Mode d’action : le GH-R et voies de signalisation Récepteur membranaire: GHR Gène commun avec GHBP Récepteur activé= homodimère Plusieurs voies de signalisation = Différents effets biologiques: Tyrosine kinase : effets trophiques Phosphoinositides: réponse métabolique

2- Insulin-like growth factor: IGF1

2.1 IGF1: Structure et production Protéines facteur de croissance Famille IGFs: analogie structurale Analogie structurale avec insuline: réactions croisées à forte concentrations Production ubiquitaire Production hépatique: IGF1 circulante Synthèse sous contrôle de la GH

Facteurs Variations Sécrétion IGF-I Age Vitesse croissance Taux plasmatiques moyens IGF-I (ng/mL) Race Cocker 36 87 Beagle 280 Berger allemand

2.3 IGF1: transport, les IGF-BP Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires ) 6 IGF-BP Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%) La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH [IGF-BP3] = reflet de [GH] IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline. Régulation physiologique Pic en fin de puberté Diminution +++ avec l’âge, Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I

2.2 IGF1: récepteur et mode d’action 3 types de récepteurs pouvant lier IGF1, insuline et IGF2 Affinités / ligands: D° de spécificité Transmembranaire tétramérique

3- Effets biologiques de la fonction somatotrope

GH 3.1 GH effets biologiques: dualité mécanisme d’action de la GH Effets directs: GHR Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et libération IGF1 Métabolisme glucidique et lipidique Prolifération cellulaire Métabolisme protéique Prolifération et différentiation cellulaire Aigu: Effets insulino-mimétiques Chronique: Effets anti-insulinique Régulation des réserves énergétiques Croissance tissulaire

3.2 GH et Métabolisme énergétique Hyperglycémiant GH orchestre répartition glucose Mobilisation réserves lipidiques Augmentation disponibilité glucose pour synthèse protéines musculaires, synthèse lait Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière

3.2 GH et métabolisme énergétique AU BILAN GH stimule la lipolyse adipocytaire Favorise l’utilisation du glucose permet la libération locale d’IGF. Les IGF ont des effets : - lipogéniques et antilipolytiques. - Glycogéniques.

Effets métaboliques de GH + Synthèse protéines + Gluconéogenèse + synthèse corps cétoniques Foie Muscle - Glycogénogenèse Tissu adipeux + Lipolyse

3.3 Effets somatogéniques Médiation par l’action des IGF-I Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95% Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I, nanisme)

Effets somatogéniques Augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres Stimulation production d ’IGF-I par chondrocytes Stimulation de la croissance des organes: production d ’IGF-I par cellules musculaires, rénales responsable action locale stimulatrice de la croissance

4-Régulation neuroendocrinienne de la fonction somatotrope

L’axe somatotrope GH HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline + - + + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

Le determinisme de la pulsatilité de GH 4.1 Neuropepetides hypothalamiques Les facteurs hypothalamiques: GHRH: Growth hormone-Releasing Hormone ou somatolibérine 44 aa Neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian hypothalamus SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale Aussi produite par le tube digestif Ghréline 28 AA ligand endogène des GHRPr Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale Le determinisme de la pulsatilité de GH Sang porte GHRH SRIH Hypophyse: sang périphérique GH

4.1 Neuropepetides hypothalamiques GHRH Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé protéine G Stimule néosynthèse GH Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme associé mutation du gène du récepteur du GHRH) SRIH Hypothalamus Cellules endocrines pancréas Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation différentielle Ghréline Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides receptors)

4.2 Rétrocontrole par l’IGF1 Rétrocontrôle par les IGF-I « Insulin-like Growth Factor I » ou somatomédine C Nombreuses IGF-BP tissu spécifique: régulation Production par foie stimulée par GH Effet inhibiteur sécrétion GH au niveau hypophysaire et hypothalamique (rétrocontrôle) Hypothalamus (-) GHRH (+) Hypophyse GHRIH (-) (-) GH (+) IGF-1 Foie IGF-I IGF-II

Acétylcholine: effet stimulateur 4.3 Neurotransmetteurs Noradrénaline Contrôle stimulateur des récepteurs a2-adrénergiques Contrôle inhibiteur des récepteurs a1 et b-adrénergiques Acétylcholine: effet stimulateur Sérotonine: effet controversé (inhibiteur chez homme, ovins)

4.4 Interactions hormonales Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée croissance puberté), PRG chez la chienne: acromégalie Ghréline périphérique Muqueuse stomacale Action via GHRP-R Stimule sécrétion GH Hormones thyroïdiennes: stimulation GH Glucocorticoïdes: inhibition GH

4.5 Régulation métabolique Sécrétion GH stimulée  glucose plasmatique acides gras libres  acides aminés Sécrétion GH inhibée  glucose plasmatique  acides gras libres  acides aminés

Test suppression: glucose 4.6 Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope Test suppression: glucose Hypersécrétion GH GH - Glucose

Tests stimulation : GHRH, xylazine (agoniste R2-adrénergiques) 4.6 Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope Hyposécrétion GH GH + Tests stimulation : GHRH, xylazine (agoniste R2-adrénergiques)

5 Physiopathologies et/ou exemple de mécanismes adaptatifs

5.1 Physiopathologies de l’axe Gigantisme, acromégalie Nanisme GH GH IFG-I IGF-I

Physiopathologies Gigantisme Acromégalie Causes surproduction GH : Prolifération cartilages articulation: disproportion membres Prolifération tissus soutien nez, oreilles Augmentation taille cœur, hypertension Risques liés au dopage Causes surproduction GH : Absence inhibition via somatostatine Absence rétrocontrôle négatif Tumeurs hypophysaires Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone) Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.

Pathologies de la fonction somatotrope Dermatose sensible à la GH Jeunes mâles 2-5 ans GH basse Diagnostic différentiel: hypothyroïdie Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante)

5.2 fonction somatotrope et insuffisance rénale chronique Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope Principales anomalies: Moindre densité des récepteurs à la GH au niveau des organes cibles Diminution des taux d’IGF-1 libre (accumulation d’IGFBPs) ++ GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition) Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponse aux taux bas d’IGF1 libre

5.3 fonction somatotrope et vieillissement

5.4 fonction somatotrope et obésité

5.5 GH Et Lactation + Administration GH Production lait Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre 1994: Utilisation commerciale USA (vaches laitières)

GH Et Lactation Augmentation production de l’ordre de 10-15% (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation) Gain de production fonction du niveau initial production Conséquences économiques, bien-être animal: diminution parturitions, incidence réduite maladies métaboliques post-partum

GH et dopage?????? GH liqueur de Jouvence GH et amaigrissement