Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de l’antibiorésistance en relation avec les usages vétérinaires des antibiotiques Le schéma posologique ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Mars 2011 Pr P.L. TOUTAIN

Usages des antibiotiques Treatment & prophylaxis Veterinary medicine Human medicine Community Animal feed additives Hospital Agriculture Plant protection Environment Industry

La démarche sociétale prioritaire pour l'antibiothérapie vétérinaire Ne pas favoriser l'émergence des bactéries résistantes ou de gènes de résistance capables de poser des problèmes (réels, potentiels) médicaux à l'homme transfert direct de germes zoonotiques paysans, propriétaires d'animaux de compagnie (immunodéprimés) transfert indirect de germes ou de gènes de résistance principalement via la chaîne alimentaire

Les 4 dangers liés aux usages vétérinaires des antibiotiques et qui menacent la santé humaine La diminution de la sensibilité des pathogènes zoonotiques qui passent à l’homme soit directement soit par voie alimentaire Développement de résistance au niveau des flores commensales animales et passage vers l’homme des gènes de résistance par la chaîne alimentaire ou l’environnement Contamination de l’environnement par les antibiotiques et émergence de résistance dans les écosystèmes environnementaux Présence d’antibiotique dans les aliments

1-Antibiorésistance: la montée des périls

"The war against infectious diseases has been won" "One can think of the middle of the 20th century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life" Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962 "The war against infectious diseases has been won" U.S. Surgeon General, 1969

Aujourd'hui De nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent Émergence de résistances

Causes de mortalité ans le monde Maladies transmissibles

Causes de mortalité (WHO, 2004) Cardiovascular diseases 29.4 Infectious and parasitic diseases 19.12 Malignant neoplasms (cancers) 12.49 Respiratory diseases 6.49 Unintentional injuries 6.23 Digestive diseases 3.45 Intentional injuries (suicide, murder, war, etc.) 2.84 Neuropsychiatric disorders 1.95

Antibiorésistance: qu’elle est l’implication vétérinaire

Résistance en médecine humaine Quels sont les germes qui résistent et qui concernent la médecine vétérinaires?

Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine Micro-organismes Origine animale ? S. Aureus Méthicilline-résistant possible; évolution rapide Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto) Streptococcus pneumoniae Non Streptococcus pyogenes Non Neisseria meningitidis Non Neisseria gonorrhoea Non Campylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.) Salmonella spp Possible (évidence d'échec thérap.) E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible) Vancomycin-resistant enterococci Peut-être Pseudomonas aeruginosa Non Klebsiella spp Acinetobacter spp Non Enterobacter spp Non Pneumocoque Non

Implication vétérinaire dans les problèmes d’antibiorésistance Implications démontrées pour certains pathogènes zoonotiques Salmonelles, Campylobacter… Implication supposée des flores commensales d’origine animales comme étant capables de transférer des déterminants de résistance à l’homme via l’alimentation ou l’environnement soit à des pathogènes humains ou à des germes commensaux qui peuvent eux-mêmes devenir pathogènes notamment chez des patients immunocompromis (problématique des maladies nosocomiales) Rem: WHO do not consider that transmission of such organisms or their genes must be proven, but only the potential for such transmission to occur (precaution principles)

1-Pathogènes zoonotiques

Causes de mortalité pour les toxi-infections alimentaires

Problèmes actuels de santé publique pour les pathogènes zoonotiques Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention des infections intestinales Salmonella Résistance aux Fluoroquinolones Résistance aux céphalosporines de troisième génération (C3G) Campylobacter Résistance aux Fluoroquinolones Résistance aux Macrolides

Usage des antibiotiques et résistance des salmonelles Q1 : existe-t-il une relation entre l’usage des antibiotiques en médecine humaine et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez l’homme? Non Q : existe-t-il une relation entre l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez l’homme? Oui

2-Antibiorésistance, flores commensales & maladies nosocomiales

Mortalité par maladies nosocomiales et par le Sida Absence de recueil systématique de données Nosocomiale environ 10 fois le Sida en France

Les maladies nosocomiales par l’InVS

Maladies nosocomiales & mortalité On appelle infection nosocomiale ou infection hospitalière toute infection contractée à l'hôpital, soit par le malade du fait de son admission à l'hôpital ou des soins qu'il a reçu en tant que patient hospitalisé ou en traitement ambulatoire, soit par le personnel hospitalier du fait de son activité, Les 2/3 sont dues à des bactéries

Maladies nosocomiales: germes en cause & résistance Les bactéries en cause sont par ordre décroissant : Escherichia Coli :25%; Staphylococcus aureus 15%; Pseudomonas aeruginosa: 15% Certaines de ces bactéries posent avant tout le problème des multirésistances aux antibiotiques, en particulier le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Implication vétérinaire à ces phénomènes de résistance?

2-Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports) Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire) Chaîne alimentaire Usages industriels d’antibiotiques Usages phytosanitaires d’antibiotiques Surpopulation, urbanisation Fréquence et nature des contacts interindividuels Mobilité des populations (voyage, migration…) Pauvreté Facteurs climatiques (température, humidité)

Importance des échanges commerciaux Environ 40% des échanges commerciaux pour les produits de agriculture et de la pêche se font entre pays développés et pays en développement La mondialisation vue par un microbe

Un exemple de mondialisation des approvisionnements alimentaires consécutifs à l’interdiction des quinolones chez les volailles au Danemark en 2003 L’interdiction d’usage des fluoroquinolones a entraîné une diminution du pourcentage de résistance à E coli ( bactérie indicatrices ) de 10% en 2003 à 4.5% in 2006 pour les volailles domestiques. Parallèlement on observe un pourcentage de résistance de 24.2% à la ciprofloxacine sur les poulets importés pour E coli Question: Quel est le bilan net pour le consommateur en sachant que l’interdiction des quinolones au Danemark a entraîné une augmentation des importations de 17 à 23% entre 2003 et 2006 Nécessité de réaliser des analyses de risque pour prendre toute décision pour en évaluer les impacts

Les voyages sont un facteur majeur de risque Première étude prospective démontrant que les voyages internationaux sont un facteur majeur de risque de colonisation intestinale avec des entérobactéries produisant des BLSE

Les voyages sont un facteur majeur de risque Healthy volunteers traveling outside Northern Europe were enrolled. Rectal swabs and data on potential travel-associated risk factors were collected before and after traveling. Twenty-four of 100 participants with negative pretravel samples were colonized with ESBL-producing Escherichia coli after the trip. All strains produced CTX-M enzymes, mostly CTX-M-15, and some coproduced TEM or SHV enzymes. Coresistance to several antibiotic subclasses was common. Travel to India was associated with the highest risk for the acquisition of ESBLs (88%; n = 7). Five of 21 volunteers who completed the follow-up after 6 months had persistent colonization with ESBLs.

Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Surconsommation globale d’antibiotique Accès libre aux produits de santé, automédication Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine ) Techniques médicales (service d'urgence, réanimation) Schémas posologiques inadéquats Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)

Les consommations et surconsommations d’antibiotiques

Dispositif français de recueil et d’analyse des consommations d’antibiotiques en médecine vétérinaire en France AFSSA-Agence Nationale du Médicament Vétérinaire (ANMV) Rapports annuels (AFSSA_consommation antibiotiques) permet de connaître les ventes (tonnage, espèces de destination, voie d’administration etc.)

Répartition de la consommation des antibiotiques entre la médecine humaine et vétérinaire Source: UCS 2000 Source: FEDESA 2001

Consommation pondérale d’antibiotiques pour les différentes espèces en France 2008 56.7% 15.2% 4.46% 1.69% 0.39% 19.6 1.48

Réseau européen de surveillance de la consommation des antibiotiques

Consommation d’antibiotique EU 2008

Difficultés pour exprimer les niveaux de consommation Consommation d’antibiotique: comparabilité difficile entre les deux médecine Difficultés pour exprimer les niveaux de consommation Puissance très différentes des antibiotiques Poids des espèces très différents Modalité d’usage propre à la médecine vétérinaire Élevage de masse & animaux jeunes

Consommation mondiale annuelle d’antibiotiques chez l’animal (tonnes) Oxytétracycline 5 300 Chlortétracycline 3 900 Monensine 3 500 Bacitracine 3 200 Tylosine 2 300 Salinomycine 2 100 Lasalocide 1 800 Penicilline G 900 Narasine 700 Virginiamycine 600 Il n’y a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques usage vétérinaire Uusage humain

Les indicateurs pour exprimer l’usage des antibiotiques en 2008 Définition/Calcul/unités Wacti Weight of active ingredient Quantité pondérale vendue en France Kg ou Tonnes d’antibiotique vendus par an en France Wacti/WAP Weight of animal population mg d’antibiotique utilisés par Kg de PV de l’espèce animale élevée en France et susceptible d’être traitée par l’antibiotique WAT Weight of Animal Treated Wacti/posologie nominale de l’espèce Kg ou tonnes de masse animale d’une espèce traités avec la posologie nominale pour cette espèce ALEA Animal Level of Exposure to Antimicrobials WAT/WAP % de la masse totale d’une espèce animale traité avec la posologie nominale

Ventes (%) d’antibiotique en France en 2008 pour les principales espèces et selon différents indicateurs ALEA Indicateur du niveau de l’exposition des animaux aux antibiotiques L’indicateur ALEA représente le mieux l’exposition aux antibiotiques car il prend en compte des informations sur les traitements (dose et durée) et une information sur les utilisateurs potentiels (masse de la population animale potentiellement consommatrice d’antibiotiques). Il s’avère alors que les chats et chiens, les lapins, les porcs et la volaille sont les espèces les plus exposées aux antibiotiques

Modalités différentes d’usage des antibiotiques

Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…) Maladie Santé prophylaxie prévention Facteur de croissance Thérapeutique Métaphylaxie Animaux non malades mais présence d’un facteur de risque comme le sevrage du porcelet Présence de signes cliniques sur un % donné d’animaux Certitude de l’extension de la maladie à tout le groupe Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE) Animaux malades

Médecines individuelle & collective Les modalités d’administration des antibiotiques sont inéluctablement différentes en médecine humaine et vétérinaire

Age des animaux Les animaux de rente sont abattus jeunes Poulet: 35-40 jours Porc & veaux : 6mois L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de viande produite

Exposition aux antibiotiques de la population française en fonction de l'âge (exprimée en % / mois) Crèches et regroupements Sermet C., IRDES, 2002

Un exemple d’encouragement à la surconsommation d’antibiotiques: La promotion des génériques

Le cas des antibiotiques en MV Influence du nombre de génériques sur le marché sur le prix du générique (US) Est-ce une bonne nouvelle ou un facteur possible de surconsommation des médicaments? Le cas des antibiotiques en MV

In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-117

High consumption countries Low consumption countries Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial classes in EU High consumption countries Low consumption countries Nb of trade names Nb of trade names

Generics and antibiotic consumption

The objective of this survey was to evaluate, in a community setting, the effect of price on consumption of ciprofloxacin and on ciprofloxacin resistance in Escherichia coli urine isolates

Methods A retrospective study collecting monthly national data on the number of marketed versions and sales of ciprofloxacin during January 1995–December 2005. Data were compared with a median price per defined daily dose (DDD) of ciprofloxacin during September 1999–December 2005. Yearly consumption data were compared with the antimicrobial resistance profiles of E. coli urine isolates.

Number of ciprofloxacin trade names (black line) and the median price per DDD (red line) and the influence of the introduction of generics

The influence of the introduction of generics on the total use of ciprofloxacin (blue line) and median price per DDD (red line)

Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine (brown line) and the consumption of ciprofloxacin (black line) from 1995 to 2005

Conclusion After the introduction of generic ciprofloxacin, a significant increase in the total consumption of oral ciprofloxacin was observed in Denmark. The increase in consumption was significantly correlated with ciprofloxacin resistance in E. coli obtained from urine isolates

Influence of generics marketing on the fluoroquinolone use (oral route) in poultry (2003-2008); national survey in France

Géneriques d’antibiotique : conclusions

Est-ce une bonne pratique que d’encourager l’usage des vieux antibiotiques plutôt que celui des antibiotiques nouveaux?

Vieux antibiotiques plutôt que antibiotiques nouveaux? Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics. The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.

. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

Pourquoi critiquer les vieux antibiotiques? Posologies inadéquates, Développés à une époque ou les connaissances (PK/PD, méthodologie des essais cliniques…) et les exigences réglementaires étaient moindres Usure des vieux antibiotiques Les distributions de sensibilité (CMI) aux antibiotiques ont bougées depuis 40 ans

Les nouveaux antibiotiques peuvent être moins générateurs de résistance Mécanismes d’action innovants Fluoroquinolones de IVeme générations avec le double mécanisme d’action (Gyrase & topoisomérase) Propriétés PK plus favorables Sélectivité de la distribution (éviter la flore digestive) Élimination rénale préférentielle Métabolisation en un métabolite microbiologiquement inactif (pas d’impact sur le tube digestif, l’environnement…) Meilleure compliance

Autres facteurs de risque médicaux pour l’antibiorésistance en médecine humaine

Facteurs de risques en médecine humaine Areas associated with inadequate antimicrobial resistance intensive care units Presence of invasive device, endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters oncology bone marrow transplantation wards Dialysis Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

Compétences des prescripteurs?

Audit de la prescription antibiotique Critères d’inadaptation (n=109) Infection non prouvée Choix de la molécule Surdosage Non indication de l’association Indication inadaptée Durée trop longue

Kit porte-parole : support de rencontres Le programme de l’Assurance Maladie pour un meilleur usage des antibiotiques depuis l’automne-hiver 2002-2003 Les antibiotiques, c’est pas automatique « » Kit porte-parole : support de rencontres « Mieux utiliser les antibiotiques, c’est préserver leur efficacité » Ce kit de présentation a vocation à expliquer et valoriser la démarche et le savoir-faire de l’Assurance Maladie au travers du programme de régulation emblématique sur le bon usage des antibiotiques auprès: - de vos partenaires traditionnels - de vos nouveaux contacts institutionnels - en interne pour les collaborateurs: ce kit permet un accès rapide et transversal à la stratégie mise en œuvre par différentes compétences de l’Assurance Maladie (service médical, gestion du risque, prévention, communication…). Il est un outil pratique pour initier ou alimenter un partenariat opportun pour le déploiement du programme. Aussi: - L’ajout d’éclairages locaux ou régionaux sont souhaitables pour mobiliser votre interlocuteur. (Pour vous aider la nécessité d ’informations locales est indiquée dans les commentaires par la puce:) - N’hésitez pas à interpeller très concrètement votre interlocuteur sur les points où vous considérez que son soutien pourrait apporter une plus large audience au bon usage des antibiotiques. Par exemple, si ce partenaire institutionnel dispose d’outils d’information (journal, site internet) ou de réseau local, il est crucial de l’inciter à s’impliquer à vos côtés à partir de ses propres leviers. (Pour vous aider, les slides indiquées pour cette opportunité portent la puce ) La présentation doit être adaptée à votre interlocuteur et l’ensemble des slides ne seront pas présentées dans tous les cas. En moyenne, nous vous conseillons de ne pas dépasser une présentation de 30 à 45 minutes. (Pour vous aider les slides incontournables mentionnent la puce )

Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients et approche marketing pour limiter les risques d’antibiorésistance

Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients 44% of individuals who used an antibiotic within the past year reported skipping dose 45% of individuals who used an AB within the last year believed that AB can effectively treat viruses In almost every case where a respondent reported asking a healthcare provider for a prescription for an AB, the provider gave it Of 84% of the respondents who said they are aware of AB resistance, only 30 of those individual think AB resistance is very common Edgar & al JAC 2009

Responsabilités des patients (consommateurs)

Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et bon marché Alimentation Santé Porc=1.2 €/kg de carcasse

La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments

La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments Tant que le prix de l’aliment sera le principal critère de choix des consommateurs, il sera difficile de faire passer l’idée que l’hygiène et la santé publique ont un coût et que ce coût doit être répercuté sur le consommateur si on ne veut pas encourager les dérives visant à minimiser les prix

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire: présentation analytique

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Rejet d’antibiotique dans l’environnement Résidus d’antibiotique dans les aliments Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

1-Problème liés à l’ excrétion des antibiotiques par l’animal dans l'environnement

1-Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans l’environnement Grande stabilité de certains antibiotiques Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM vétérinaires

Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes Lisier: quelques semaines Tube digestif: 48h Ex:T1/2 tiamuline=180 jours Bio-aérosol Pollution des sols, eau Pollution de l’air Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Rejet d’antibiotique dans l’environnement Résidus d’antibiotique dans les aliments Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

2- Problème posé par la présence de résidus d’antibiotiques dans les aliments Issus de l’animal Négligeable en termes de santé publique Non respect des délais d’attente Plan de surveillance de la DGAL Positivité: 0.3% pour les antibiotiques et 0.4% pour les sulfamides Contaminations Glace historiquement fortifiée aux antibiotiques pour conserver le poisson

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Rejet d’antibiotique dans l’environnement Résidus d’antibiotique dans les aliments Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

Les deux dangers de santé publique liés à l’antibiorésistance La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonella Campylobacter E. coli La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine Enterococci (entérocoques) autres enterobacteriaciae (entérobactéries) G. Morris

Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à l’homme via la chaîne alimentaire

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuels Enjeux collectifs

Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

Systèmes ouverts et large réservoir Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir Tube digestif Peau Système ouvert et faible réservoir Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir La mamelle

Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales Le plus large des réservoirs: 1014 bactérie Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM

Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal AB: oral route 1-F% Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) F% Food chain Environmental exposure Blood Man Target biophase Bug of vet interest Résistance = public health concern Résistance = lack of efficacy

Biophases & antibiorésistance G.I.T Proximal Distal Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) Intestinal secretion Bile Quinolones Macrolides Tétracyclines Food chain Environmental exposure Systemic administration Blood Man Biophase Bug of vet interest Résistance = public health concern Résistance = lack of efficacy

Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora (From P Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora (From P. sanders, Anses, Fougères) Before treatment : E. coli R (0.01 to 0.1%) After IV. :Decrease of total E coli , slight increase of E. coli R (4 to 8 %) Back to initial level After repeated IM (3d) : Decrease below LoD E. coli (2 days), fast growth (~ 3 106 ufc/g 1 d). E. coli R followed to a slow decrease back to initial level after 12 days

Les flores commensales chez l’homme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques) Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines

Comment se mettent en place des résistances chez l’animal au cours des traitements vétérinaires par les antibiotiques

How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens 1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Salmonella (which is not) 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Salmonella enter human food supply 4- Resistant Salmonella survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Salmonella 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Salmonella 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance d’origine vétérinaire passent-ils à l’homme?

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme Bactéries zoonotiques Bactéries commensales

Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale) Antibiorésistance : passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation & l’environnement Aliment Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale) Aliment Environnement

Campylobacter: prevalence 60-100% prévalence dans les feces 0-<5% prévalence Au comptoir 0-32% prévalence dans les carcasses

Prévalence des bactéries zoonotiques Salmonella spp 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d'origine alimentaire Campylobacter jejuni 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont d'origine alimentaire

TIAC: germes identifiés

Le cas des salmonelles Non typhi

Les salmonellose en France: rapport InVS

Salmonellose: Résultats InVS Entre 2001 et 2003, le nombre d’isolements des Salmonella en France métropolitaine, au sein du réseau du CNR-Salm, a diminué de 16,9 %. Durant la même période, les trois principaux sérotypes de Salmonella responsables de pathologie humaine (Enteritidis, Typhimurium et Hadar) ont vu leur fréquence d’isolement diminuer de 15,4 % pour le sérotype Enteritidis, 14,6 % pour le sérotype Typhimurium et 71,7 % pour le sérotype Hadar. Cette tendance globale à la baisse se poursuit depuis 1997. Cette tendance est observée dans d’autres pays européens.

Evolution favorable du nombre d’isolements de salmonella en France

Problème de santé publique: Germes zoonotiques Problème actuel: Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour les infections intestinales. Salmonella Résistance aux Fluoroquinolone Résistance aux Céphalosporines de 3eme génération Campylobacter Résistance aux Macrolide

Emergence of resistance for Salmonella typhimurium DT104 in UK to quinolones following the market autorisation of enrofloxacin Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

Risque d’échec thérapeutique Estimation de risques d’échecs thérapeutiques liés à l’acquisition par l’alimentation d’une bactérie résistante Pays Bactérie Antibiotiques Risque d’échec thérapeutique US Campylobacter fluoroquinolones 18 à 53 / 1 million Macrolides 1 / 14 millions Enterococcus 1/3 milliards Allemagne salmonella Quinolones 250/an dont 20 mortels

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme Bactéries zoonotiques Bactéries commensales

Les flores commensales chez l’homme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines Sujette à résistance plasmidique Entérobactéries & Staphylocoques

Les 3 types de mécanisme de résistance

Résistance chromosomique (mutation) Mutation ponctuelle Processus rare, spontané (10-8) Généralement non influencé par l’antibiotique Stable, héréditaire et transmission verticale Généralement une monorésistance Ex: Résistance aux quinolones

Résistances plasmidiques Résistance portée par un élément mobile (ADN extra chromosomique) Essentiellement chez les entérobactéries Résistance multiple Transmission horizontale Instable et réversible

Germes commensaux et traitements antibiotiques Hôte 1 : animal (ou homme) Mutation Antibiotique Sélection des mutants généralement non pathogènes mais pérennes (ex: coliformes) et parfois pathogènes (ex: entérocoques chez les personnes immunodéprimées) Environnement Passage à l'homme Autre homme (+++) chaîne alimentaire (+++) Hôte 2 : homme Colonisation pérenne - réserve de gènes de résistance avec possibilité de passage à des pathogènes - parfois germes deviennent pathogènes ex: enterocoques résistants à la vancomycine et relation avec avoparcine

Principale préoccupation: Problème de santé publique: les échanges entre l’animal et l’homme de bactéries commensales ou de pathogènes opportunistes devenus résistants Principale préoccupation: Resistance aux antimicrobiens de dernier recours pour les infections nosocomiales à G+ Enterococcus faecium Résistance à la Vancomycine Resistance migrant de E. faecium à S. aureus

Echange de gènes de résistance entre organismes Gram négatif Pseudomonas Enterobacteriaceae Vibrio cholerae Campylobacter Gram positif Staphylococci Enterococci Pneumococci Streptococci

Les germes commensaux du tube digestifs à considérer Les Entérobactéries Les Entérocoques

Les entérobactéries (Enterobacteriaceae) E Coli : 80% de la flore aérobie (108/g) Résistance plasmidique Autres entérobactéries pathogènes Salmonella, Shigella… Autres entérobactéries généralement opportunistes Klebsiella

Les entérocoques Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium qui peuvent être à l'origine d‘infections nosocomiales chez les patients fragilisés. Ce sont des bactéries pathogènes opportunistes transmissibles par voie alimentaire et à partir de l’environnement (4 mois sur surface sèche).

Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB Acquisition aisée de gènes de résistance et de leur transfert à d’autres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).

Enterococcus faecalis E. faecalis (10 fois plus fréquent que Faecium) peut causer des endocardites , des infections de la vessie ou de la prostate L'exposition aux céphalosporines est une facteur de risque particulièrement important pour la colonisation et l'infection aux entérocoques .

Commensal bacteria A low level of resistance in the intestinal flora of food animals should be considered as a safety and quality mark for these animals Van den Bogard, 1997

Les systèmes de surveillance

Les différentes bactéries surveillées Bactéries zoonotiques Salmonella spp, Isolées dans différents écosystèmes (environnement, animaux, alimentation…) campylobacter coli and jejuni Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine Bactéries sentinelles (Indicator bacteria) E.coli, Enterococcus faecium and faecalis Pathogènes propres aux animaux Isolés d’animaux malades (bovins, porcins, volailles)

Réseau salmonella Réseau de 150 labo piloté par l’AFSSA 4 secteurs : environnement, animaux, alimentation humaine et animale Sérotypage Plus de 3000 antibiogrammes/an Antibiogramme centralisé

Les bactéries commensales indicatrices L’évaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet d’apprécier la pression de sélection des AB Enterococci (Enterococcus faecalis & faecium) Utilisés comme bactéries indicatrices des Gram positif E. coli Utilisé comme bactérie indicatrices des Gram moins

Résultats de la surveillance Farm 2003-2004 Rapport du programme français de surveillance de l’antibiorésistance des bactéries d’origine animale (Afssa Août 2006) Pour connaître les résultats cliquer sur: programme français de surveillance

Antibiorésistance : les risques des professionnels

passage directe de l’animal à l’homme (risque professionnel) Également manipulation sans précaution des AB (porc)

Antibiorésistance : les risques des usagers

Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Antibiorésistance : passage directe de l’animal à l’homme (risque non professionnel) Rare mais en progression immunodéprimé Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

sondage BVA auprès d'un échantillon de 1 009 personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.

Les SARM ou SARO (MRSA) Staphylococcus aureus (SA) devenus résistant à la méthicilline (M) sont devenus une cause majeure d’infection nosocomiales; on parle de SARM ou de SARO (résistance à l’oxacilline)

Overview of SA & MRSA in human Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

MRSA in human: nosocomial infections Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU) Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs are now due to MRSA Transmission via transiently colonised hands of health care workers Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics

MRSA in animals

SA in animals A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections, but it is a major etiological agent of bovine mastitis An Update on Staphylococcus aureus Mastitis

MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians, 4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others. To read the full article

Communication sur l’ antibiotique à 50 ans d’intervalle

Une courbe montrant que tout n’est pas négatif

Un facteurs de risque : schéma posologique inadéquat

Dosage regimen and prevention of resistance the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels

Schéma posologique et antibiorésistance Odds ratio confidence interval Oral b lactams 3.0 1.1-8.3 in past 30 days Dose lower than 5.9 2.1-16.7 clinically recommended Treatment >5 days 3.5 1.3-9.3 16 children carrying penicillin-resistant pneumococcal

Schéma posologiques et prévention des résistances: le cas des quinolones

Explication traditionnelle de la sélection de résistance Concentration MIC Pression de sélection Temps

Notion de concentration préventive de mutants (CMP) : le cas des quinolones

Without antibiotics With antibiotics Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug Without antibiotics 10-4 single mutant population 10-8 Wild pop With antibiotics 10-8 single mutant population Wild population éradication sensible single mutant Double mutant

Quinolone resistance: Spontaneous mutations Chromosomal mutation affecting drug permeation (alteration of efflux pump) Probability: 10-5 Point mutation: (gyrase, topoisomerase) Probability: 10-8

Fréquence de mutation et CMI pour la ciprofloxacine 5*MIC 10*MIC P. aeruginosa 10-7 10-9 S. aureus 10-6 10-9

L’hypothèse de la fenêtre de sélection Mutant prevention concentration (MPC) (to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant) MIC Selective concentration (SC) to block wild-type bacteria Mutant Selection window Plasma concentrations All bacteria inhibited Growth of only the most resistant subpopulation Growth of all bacteria

Mutants are not selected at concentrations below MIC or above the MPC

Strategies for Restricting the Development of Resistance Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance. To keep concentrations above the MPC To narrow the selection window. To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.

What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with reduced susceptibility? Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC… Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8

The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site of infection Jacobs. Istambul, 2001

Preuve de l’efficacité des antibiotiques: Les essais cliniques

Comment déterminer un schéma posologique pour un antibiotique Essais cliniques PK/PD

Les critères de jugement pour tester un antibiotique: bactériologiques ou cliniques?

L'effet Pollyanna Otite moyenne Discordance des résultats bactériologiques et cliniques Otite moyenne Efficacité (%)

Puissance des essais cliniques Il est rare de voir un essai concluant à la supériorité d’un nouvel antibiotique sur l’antibiotique (ancien) de référence On se contente de tester la non-infériorité!!! Définition de la non-infériorité???

Essais cliniques Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches est efficace (essai de confirmation)

Les indicateurs PK/PD d'efficacité Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons schémas posologiques PK/PD

Les indicateurs PK/PD d'efficacité Principe contrôle l'exposition à l'antibiotique car la "forme" de l'exposition contrôle l’effet (in vitro) et l'efficacité (in vivo)

In vivo model Murine thigh infection (neutropenic) Pneumoniae in rat

Correlation of pharmacodynamic parameters with efficacy Use neutropenic murine thigh-and lung-infection models Evaluate 20-30 different dosing regimens (5 different total doses given at 4-6 different dosing intervals) Measure efficacy from change in Log10 CFU per thigh or lung at the end of 24 h of therapy Correlate efficacy with various pharmacodynamic parameters (time above MIC, peak/MIC, 24h AUC/MIC)

Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli in immunocompromised animal models 100 80 60 % Mortality 40 20 3 10 30 100 300 1000 24 h AUC/MIC

Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella pneumoniae in a pneumonia model 10 10 10 R² = 94% 9 9 9 8 8 8 Log10 CFU per lung at 24 h 7 7 7 6 6 6 5 5 5 01 1 10 100 1000 10000 3 10 30 100 300 1000 3000 20 40 60 80 100 24 h AUC/MIC ratio Peak MIC ratio Time above MIC (%) Craig CID, 1998

Relationship Between T>MIC and Efficacy for Carbapenems (Red), Penicillins (Aqua) and Cephalosporins (Yellow)

PK/PD indices as indicator of antibiotic efficacy

Quantitative indices of antimicrobial PK/PD Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together Able to predict outcome of therapy Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen

Les critères PK/PD AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines Cmax/CMI : aminoglycosides T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides Cmax Concentrations CMI Temps 24h T>CMI

AUC24h/MIC : definition AUC AUC = exposition Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique) Concentrations MIC 24 Time (h)

Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD PK: capacité à éliminer l’antibiotique AUC CMI Dose / Clairance CMI50(90) PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique  adaptation posologique mixte PK et PD (dual)

Cmax / MIC PK (à l’état d’équilibre) Biodisponibilité (%) clairance Vitesse d’absorption Vitesse d’élimination (clairance et VD) Facteur d’accumulation qui dépend du temps de demi-vie Cmax MIC90 PD Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration dépendants Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances Le meilleur indice pour les aminoglycosides

T > MIC Temps au dessus de la CMI T>MIC entre t2 - t1 les déterminants PK de cet indice sont la clairance , le temps de demi-vie… Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à l’état d’équilibre Application: Bêtalactamines Demi-vie concentrations CMI Temps (h) 24 t1 t2

The validation of efficacy index clinical data

Validation of efficacy index : which is the optimum one in terms of accuracy, reproducibility, clinical relevance in silico simulation in vitro dynamic model animal model clinical trial

Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne 100 S. pneumoniae Pénicilline Céphalosporines 50 Guérison bactériologique H. influenzae Pénicilline Céphalosporines 50 100 T>CMI (%) Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients (from Craig and Andes 1996)

Efficacy index: clinical validation Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram-negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin) 100 80 Response rate (%) 60 2 4 6 8 10 12 Maximum peak/MIC ratio Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h 100 AUC/MIC < 125 % patients avec une culture positive 50 AUC/MIC 125-250 AUC/MIC > 250 4 8 12 Jours après l’initiation du traitement Schentag Symposium, 1999

AUC/MIC and bacterial resistance Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae 100 Resistance for AUIC < 100 day % 4 50 20 93 simulation AUC/MIC > 101 75 50 Probability of remaining susceptible AUC/MIC< 100 25 5 10 15 20 No.Days after start of therapy AUIC < 100 = suboptimal Schentag-Symposium 1999

Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD AUIC : 125 h (5 x CMI) Cmax / CMI : 10-12 T>CMI : 50 à 100%

Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires pourquoi?

Tissue concentrations According to EMEA "unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)" EMEA 2000

Localisation des pathogènes Liquide interstitiels La plupart des pathogènes S. Pneumoniae, E. Coli,Klebsiella Mannhemia ; Pasteurella Actinobacillius pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetalla bronchiseptia Cellule (le plus souvent des phagocytes) Mycoplasma (some) Chlamydiae Brucella Cryptosporidiosis Listeria monocytogene Salmonella Mycobacteria Rhodococcus equi

Localisation intracellulqire des pathogènes Fusion Lysosome B 3 pH=7.4 Phagosome Phagolysosome B 4 B 1 B S.aureaus Brucella Salmonella Coxiella burneti pH=5.0 B B B 2 Chlamydiae B No fusion with lysosome Listeria Cytosol