Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007 1

Généralités Incidence accrue (x 30-100) Lymphomes agressifs (B>>T) Le plus souvent déficit immunitaire sévère … lymphome primitif cérébral lymphome immunoblastique extra-nodal … mais pas toujours lymphome de Burkitt et Burkitt-like MdH Classification histologique difficile Burkitt et Burkitt-like grandes cellules, différenciation plasmocytaire immunoblastique EBV ≈ 60% 2

Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Physiopathologie Présentation clinique Thérapeutique 9

Evolution de l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

Non-Hodgkin ’s lymphoma International Collaboration on HIV and Cancer, JNCI 2000

Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03) 58 68 72 58 CD4 < 200 : 24 CD4 > 500 : 8 29 % 29

Impact des trithérapies sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a) Délais sous trithérapie Avant trithérapie 12.9 ≤ 12 mois de trithérapie 8.8 > 24 mois de trithérapie 4.5 Réponse à la trithérapie Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4 Non répondeurs 9.9 Taux des CD4 < 50 vs >350 -> risque x 20

Nouveaux facteurs prédictifs ? LNH et infection HIV Nouveaux facteurs prédictifs ? CASCADE Collaboration (AIDS, 2004) 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH) RR / pré-97 97-98: 0.66 99-02: 0.25 RR / CD4>350 200-349: 1.93 100-199: 1.44 < 100: 11.18 CD4 meilleur que nadir CD4 moyenne CD4 / temps temps avec CD4 <100 … et la charge virale !?

LNH et infection HIV Pourquoi ce retard à la protection ?

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Lymphomes et Infection HIV Rôle du virus EBV Activation polyclonale B Déficit de l'activité CTL anti-EBV Sélection clonale Evènements moléculaires tumorigènes Défauts de réparation du DNA

EBV LNH: 60%, MdH: 100% Transformation cellulaire Activation et prolifération du lymphocyte B En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »

Lymphomes et Infection HIV CD4 BURKITT IMMUNOBLASTIQUE Nodal Extra-nodal Monoclonal Mono ou Polyclonal 1 00 c-myc + c-myc -/+ EBV + / - EBV + 5 10 ans

G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre , HIV COVARIATES LYMPHOMA EBV STATUS ? EBV VIRAL LOAD EBV CTLs L.Galicier , G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre , JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler

Charge virale EBV et LNHIV

HIV COVARIATES ? LYMPHOMA EBV STATUS EBV VIRAL LOAD EBV CTLs

Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur CD4 251 282 0,7 CD4<2OO 48% 37% 0,54 Nadir<100 42% 43% 0,99 HIV RNA 171 455 116 180 0,77 <200 cop. 0,82 HAART 70%

HIV COVARIATES LYMPHOMA EBV STATUS ? EBV VIRAL LOAD EBV CTLs

30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur LYMPHOMES EBV+ LYMPHOMES EBV-

Une histoire de noeuds Avant HAART Sous HAART HE CD21 p24 Avant HAART M12 HAART CD21 Sous HAART Alos 2005

Sous traitement… Pas de virus Mais… Des Ag… PNAS 2005 RNA HIV1 gp120 HAART HAART HAART PNAS 2005 controle

Etudes du réarrangement des gènes des Ig 67 LNH HIV Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD Germline in CPL et plasmablastique Utilisation biaisée de certaines familles: IgHV4 (46.6%) IgHV3 (30%) IgLV (55.3%) Taux élevé de mutations somatiques « Ag drivé » Capello ASH 2005

Pourquoi ce retard à la protection ? LNH et infection HIV Pourquoi ce retard à la protection ? Persistance d’une stimulation B ? persistance d’Ag viraux sur les FDC ? dans les ganglions alors que CV indétectable Rôle de la reconstitution ?

Lymphomes et infection HIV Epidémiologie Physiopathologie Présentation clinique thérapeutique

En résumé LPC BGC Btt t 8;14 MdH HHV8 Castleman Séreuse CD4 <100 200 / Fièvre - +/- +++ ++ Masse Tumorale Cerveau GG, Extra Nodal LDH  Moelle+ Foie > GG GG, rate MAIS PEL solid Neuro exclusif rare Houppe jamais non Risque Engage-ment Compres° Lyse SAM

Sd d’activation macrophagique Sd d’activation lympho-histiocytaire (SALH) Moelle hypocellulaire Ganglions: sinus Foie: sinus, espace porte Rate: pulpe rouge Fièvre Splénomégalie Cytopénie ≥ 2 TG, Fibrine, Ferritine Histiocytose Hémophagocytose

SALH - Présentation clinique Fièvre Hépato-Splénomégalie Foie - cholestase, cytolyse SNC - obnubilation, "méningite" Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT) Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés Coeur - myocardite Peau - rash Digestif - hémorragie

Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider) Caractère familial / Déficit génétique 5/8 critères: Fièvre Splénomégalie  2 cytopénies Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie Ferritine > 500 g/l sCD25 > 2400 U/ml Diminution activité NK hémophagocytose

SALH - Etoposide EBV-HLH (Kyoto) Analyse univariée Analyse multivariée S. Imashuku, JCO 2001 Enfants & jeunes adultes Facteurs pronostiques ? Analyse univariée Délai: Diag. - Trait. ( .01) Délai: Diag. - VP16 (< .01) Analyse multivariée Délai: Diag. - VP16 (<.01)

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Traitement des lymphomes HIV Historique 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard ! Chimiothérapie intensive « possible » 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques » Amélioration de la survie

ACVBP 1988 - 91 La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993) Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux

Low-dose vs standard mBACOD 98 vs 94 patients CR: 41% vs 52% Survie médiane 35 sem vs 31 sem « low-dose » fait aussi mal que « standard » QuickTime™ et un décompresseur GIF sont requis pour visualiser cette image. L Kaplan 1996

Evolution des stratégies thérapeutiques Saint-Louis 1990 - 2003 Pre - HAART n = 164 Post - HAART n = 199 CR : 52 % CR : 70 %

LNH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis P = 0.0001 ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Mois Post-HAART n=200 Pre-HAART n=165

LNH et infection HIV (6/96 - 10/03) Survie globale - St-Louis Naïfs Traités CV < 2.7 log Traités CV > 2.7 log 1 ,8 ,6 n= 58 Survie n= 72 ,4 n= 68 ,2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois

Lymphomes et infection HIV Place des antirétroviraux Améliorent la survie Doivent être maintenus Interactions (RTV) Suspensions ? NON ! A Antinori, 2001 12

Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) Médiane CD4 = 133 /mm3 R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02) -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem. L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

Nouveaux facteurs pronostiques ? LNH et infection HIV Nouveaux facteurs pronostiques ? Déficit immunitaire antérieur manifestations cliniques nadir CD4 durée Possibilités de contrôle de l’infection HIV de reconstitution immunitaire Pronostic du lymphome (IPI) Phénotype GC vs Activé

Cas particuliers Lymphome primitif cérébral LAL3 - Burkitt Burkitt - non-Burkitt - Burkitt Lymphoproliférations associés à HHV8 lymphome des séreuses Maladie de Castleman lymphome associé à une maladie de Castleman Maladie de Hodgkin 3

Lymphome primitif cérébral Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3) Diagnostic difficile Grandes cellules immunoblastiques B EBV > 90% 4

Evolution de l’incidence (/1000 pt.a) des lymphomes primitifs cérébraux

Lymphome primitif cérébral et infection HIV Traitement HAART Corticothérapie à forte dose Mono-chimiothérapie methotrexate aracytine Poly-chimiothérapie CHOP-MTX Radiothérapie ? encéphale < 20 Gy surdosage sur la lésion

LAL3 - Burkitt Atteinte médullaire et neurologique Syndrome de lyse Urgence diagnostique et thérapeutique Chimiothérapie intensive 5

Burkitt - non-Burkitt - Burkitt Présentation clinique suggérant un Burkitt Le plus souvent déficit immunitaire sévère Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire Le plus souvent EBV+ Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8) Anomalies cytogénétiques surajoutées -> Traiter comme un Burkitt ? 6

Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt » Rôle du déficit immunitaire dans l’expression clinique morphologique virologique immunologique

Burkitt … le pronostic sous HAART Pre HAART Post HAART 2 year Kaplan 2005

Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+ Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM) Median FU 66 months ( 8-153.1) CR 44 (70%) NHL staging Histopathology: - Burkitt n = 38 - Burkitt variant n = 25 « B » symptoms: n = 51 (80%) ECOG > 2: n = 39( 62%) LDH > 5N: n = 28 ( 44% ) Bone marrow: n = 50 ( 80% ) CNS: n = 48 ( 76%) HIV status before NHL Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188] Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356] AIDS: n = 13 (21%) ART: n = 33 HAART: n = 31 RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% ) ASH 2005

LMB 86 - Résultats 2-year overall survival : 47% 2-year estimate DFS: 67.8 % 2 year

Burkitt - facteurs pronostic Good PI Poor PI p.<0.0001 months a a A B C D months CD4 < 200/mm3 ECOG > 3

Castleman: diagnostic Symptômes Symptômes "B" Polyadénopathies Splénomégalie Symptômes Respiratoires Œdèmes Sd sec Coma Kaposi Biologie Cytopénies CRP très élevée Gammaglobuline > 20g/l Albumine < 30g/l Cholestase TP allongé Test de Coombs Direct + DNA-HHV8 / PBMCs +++

MCM: le diagnostic est histologique … Type Plasmocytaire ou mixte Hyperplasie folliculaire Hyalinisation CGs Couronne du manteau « bulbe d’oignon » Hyperplasie vasculaire interfolliculaire Plasmocytose interfolliculaire

« Plasmablastes » KSHV/HHV8 + MCM: diagnostic « Plasmablastes » KSHV/HHV8 + IHC (LNA moAb)

LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77) histologie: 29 LNH / 27 pts PEL 5 « PEL-like » 10 Plasmablastique 14 ,2 ,4 ,6 ,8 1 5 10 15 20 25 30 35 Mois Survie

Quel scénario ...? Microlymphome lymphome Prolifération lymphoide polyclonale Quel scénario ...? Microlymphome lymphome Plasmablastique

Primary Effusion Lymphoma (PEL) Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV rare – terrain HIV ou sujets agés « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite Atteinte extra-séreuse fréquente Grandes cellules B immunoblastique/anaplasique phénotype activé non-B non-T CD30+ CD38+ HLA-DR+ HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80% Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes 7

PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005 Atcd KS: 20 Atcd MCD: 10 Lésions extraséreuses: 12 RR p PS> 2 63% 4.83 0.005 Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02 EBV+ 71.5% 0.23 CD4<100 47% 0.87 HAART+ 57% 0.39 0.036 VL<200 42% 0.15 HD-MTX 43% 0.30 0.01

Maladie de Hodgkin Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation? Incidence dépendante des CD4 Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3 Association à l’ EBV: 100% vs 50% Cellularité mixte: 60% vs 20% Stade IV: 60% vs 15% Assez mauvais pronostic 8

Maladie de Hodgkin CD4

Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03) Saint-Louis

MdH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis 1 ,8 Post-HAART n=63 Survie ,6 Pre-HAART n=51 ,4 ,2 20 40 60 80 100 120 140 P = 0.02 Mois

Maladie de Hodgkin et infection HIV Traitement ABVD et MOPP-ABV considérés décevants Chimiothérapie intensive BEACOPP Stanford V Spina, ASH 2001 46 pts RC: 37 / 45 Survie à 2 ans: 57% Intensification Auto-greffe

Maladie de Hodgkin et infection HIV Traitement Protocole n HAART St III-IV CR OS À 2 ans DFS EBV 17 Non 88% 53% 11mo - EBVP 35 83% 74% 16mo Stfd V 59 Oui 71% 81% 68% 70% VEBEP 28 75% 86% 90% Tirelli ASH 2005

ABVD – traitement de référence OS n= 62 EFS n = 54 Xicoy - 2007

De l’importance de contrôler la charge virale HIV…… OS EFS En fonction de la réponse immunologique Xicoy - 2007

Pour conclure Diminution mais persistance de l’incidence « Des » lymphomes, « des » traitements Chimiothérapie intensive + HAART Prise en charge en milieu spécialisé