LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Actualités La Chapelle Caro – 15 février 2011 Pr Patrick Jégo - Rennes

Pourquoi ?

Initialement : LES HEPARINES : 1916 : découverte de l’héparine 1ers essais à la fin des années 30 > 8 millions de traitements en 2000 LES AVK : 1921 : découverte des AVK 1954 : utilisation chez l’homme 600000 patients en France (1 %)

. 10 à 15 % des interventions neuro-chirurgicales Efficacité certaine … mais : . > 17000 accidents hémorragiques par an . 4500 à 10000 décès . 10 à 15 % des interventions neuro-chirurgicales . Le risque de thrombopénie à l’héparine . Une réponse pharmacologique variable . Le monitorage de l’anticoagulation . Les interactions médicamenteuses . … LES HBPM : réelles avancées

Un anticoagulant idéal Une molécule orale Une molécule IV pour les urgences Une absorption et une élimination rapides Une faible interaction avec des drogues et l’alimentation Une dose fixe Un profil PK/PD prédictible Une fenêtre thérapeutique large Un antidote  utilisation simple sans contrôle biologique

Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII) VIII IX Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL) Prothrombine THROMBINE Fibrinogène Fibrine

AT III Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII) AVK VIII IX AVK Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL) HNF HBPM Fondaparinux Prothrombine AT III THROMBINE Fibrinogène Fibrine

Les AVK Action lente Variation génétique du métabolisme doses variables Variation génétique du métabolisme Multiples interactions Médicaments Alimentation surveillance biologique fréquente Fenêtre thérapeutique étroite Hylek, Ann Intern Med 1994 Odén Thromb Res 2006 Index thérapeutique dans l’AC/FA

Xa libre lié à la Prothrombinase IIa liée au caillot Rivaroxaban Apixaban Betrixaban LY517717 YM150 DU-176b Otamixaban Dabigatran AZD0837 MCC977 Argatroban Flovagatran Lépirudine Désirudine Bilavirudine HNF HBPM Fondaparinux Warfarin Inhibiteur AT Dep Inhibiteur indirect Vit K Dep Inhibiteur direct de la Thrombine Inhibiteur direct du FXa ATI5923

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS LES PENTASACCHARIDES FONDAPARINUX : AMM, disponible IDRAPARINUX : en cours d’évaluation LES INHIBITEURS DIRECTS Inhibiteur II : DABIGATRAN (AMM ortho) Inhibiteur X : RIVAROXABAN (AMM ortho)

Xa libre lié à la Prothrombinase IIa liée au caillot Rivaroxaban Apixaban Betrixaban LY517717 YM150 DU-176b Otamixaban Dabigatran AZD0837 MCC977 Argatroban Flovagatran Lépirudine Désirudine Bilavirudine HNF HBPM Fondaparinux Warfarin Inhibiteur AT Dep Inhibiteur indirect Vit K Dep Inhibiteur direct de la Thrombine Inhibiteur direct du FXa ATI5923

LE FONDAPARINUX

MECANISME D’ACTION DU FONDAPARINUX

LE FONDAPARINUX Inhibiteur hautement sélectif du Facteur X modification allostérique de l’anti-thrombine III x 300 de l’inactivation naturelle du Xa par ATIII liaison puissante et réversible inhibition linéaire et dose-dépendante

LE FONDAPARINUX : ARIXTRA Aucune action sur le Facteur II Aucune action sur l’agrégation plaquettaire Aucune réaction avec les anticorps anti-héparine/facteur 4 plaquettaire Pas de surveillance des plaquettes

PHARMACOLOGIE HUMAINE Biodisponibilité absolue de 100 % après une injection sous-cutanée Demi-vie : 17 heures Aucun argument en faveur d’une métabolisation Arixtra éliminée par voie urinaire sous forme inchangée Aucune adaptation posologique chez la personne âgée (< 75 ans) chez les insuffisants rénaux (> 30 ml/mn) chez les insuffisants hépatiques

Contre-indication si clairance inférieure à 30 ml/mn Arixtra n’inhibe pas le cytochrome P450 Pas d’interaction avec AINS, AVK, AAS, Digoxine Aucune modification du TP, de l’INR, du TCA Activité anti-Xa peut être mesurée.

RESULTATS 4 études de phase III ont comparé Enoxaparine / Fondaparinux dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique majeure. Penthifra : fracture de hanche (n = 1711 patients) Pentamaks : chirurgie du genou (n = 1049 patients) Ephesus : prothèse de hanche (n = 2309 patients) Pentathlon : prothèse de hanche (n = 2275 patients) Deux études européennes : Penthifra et Ephesus Deux études nord-américaines : Pentamaks et Pentathlon

AMM en mars 2002 : prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur telles que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou

AMM en curatif TVP et EP depuis novembre 2004 AMM en préventif médical depuis janvier 2005 AMM en préventif chirurgie abdominale depuis juillet 2005

PREVENTION EN MEDECINE ETUDE RRR MEDICAMENT MVTE (%) A J 14 14.9 % MEDENOX 63% Placebo Enoxaparin 40 mg PREVENT 49% Placebo Dalteparin ARTEMIS 47% Placebo Fondaparinux p < 0.001 5.5 % 5.0 % p = 0.0015 2.8 % 10.5 % 5.6 % p = 0.029 SAIGNEMENTS MAJEURS NS ( < 1% ) POUR LES TROIS ETUDES 1.Samama MM et al. N Engl J Med 1999 2.Leizorovicz A et al. Circulation 2004 3.Cohen AT et al. BMJ 2006

Fondaparinux et risque hémorragique Cl. Créatinine ml / mn 30 - 50 50 - 80 > 80 3.8% 2.4% 1.6% poids corporel < 50 kg > 50 kg 5.4 % 2.1% Le risque hémorragique sous fondaparinux est aggravé chez les sujets à risque. âge < 65 ans 65 - 75 ans > 75 ans 1.8 % 2.2% 2.7%

Les leçons du Fondaparinux Risque hémorragique pour les terrains fragiles : Âge > 75 ans Les faibles poids Les faibles clairances à la créatinine C’est vrai pour d’autres anticoagulants : Même ci ceux-ci n’ont pas une élimination rénale prépondérante Exemple les AVK… Nécessité de développer deux doses en prophylaxie ? Fondaparinux : 2,5 mg/j ; 1,5 mg/j Dabigatran Etexilate : 220 mg/j ; 150 mg/j Rivaroxaban : 10 mg/j… mais fenêtre thérapeutique très large

Thrombose veineuse superficielle (Etude Calisto) Très récent : Thrombose veineuse superficielle (Etude Calisto) Arixtra 2,5 mg pendant 30 à 45 jours.

L’IDRAPARINUX

Demi-vie : 17 heures Demi-vie : 17 heures

IDRAPARINUX : études « Van Gogh »EP et TVP EP : 2215 patients, randomisé ouvert TVP : 2904 patients, randomisé ouvert EP : NON-INFERORITÉ NON DÉMONTRÉE POUR UN SEUIL ÉTABLI à 3,5% héparines idraparinux idraparinux Recidives TEV Recidives TEV héparines 3 mois 3 mois TVP EP NEJM 2007

LES INHIBITEURS DU FACTEUR X activé Le rivaroxaban

Rivaroxaban Une seule prise par jour par voie orale Pas de suivi biologique spécifique nécessaire Peu d’interaction médicamenteuse Pas d’ajustement de la posologie y compris : - plus de 65 ans - poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) - clairance > 30 ml/mn Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou

N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2765-75. RECORD I Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W; RECORD1 Study Group Rivaroxaban 10 mg par jour Enoxaparine 40 mg par jour pendant 34 jours en moyenne 4541 patients Critère d’évaluation primaire : 1,1% versus 3,7% TEV majeures : 0,2% versus 2,0% Pas de différence TEV symptomatiques Hémorragies majeures

Record 3 N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AG; RECORD3 Investigators Rivaroxaban 10 mg par jour Enoxaparine 40 mg par jour pendant 10 à 14 jours le rivaroxaban est apparu significativement plus efficace que l’énoxaparine critère d’évaluation primaire : 9,6% versus 18,9% TEV majeures : 1% versus 2,6% Thromboses veineuses symptomatiques : 0,7% versus 2 %. Il n’y avait pas de différence concernant le risque d’hémorragies majeures.

Rivaroxaban vs Enoxaparine Xarelto Lovenox RR [IC 95 %] RECORD 1 3.7% 0.30 [0.18-0.51] RECORD 2 RECORD 3 19% 0.51 [0.39-0.65] RECORD 4 10% 0.69 [0.51-0.92] 1.1% 9.6% 6.9% 0.1 1 10 3153 1702 1924 ETEv Total 6779 N 0.49 [0.32-0.75] 0.55 [0.20-1.48] 0.34 [0.15-0.75] 0.60 [0.29-1.27] 4399 2418 3034 0.5% 2.0% 1.2% ETEv Clinique 9851 0.3% 0.7% 0.48 [0.30-0.77]  rivaroxaban enoxaparine   Réduction de 50% du risque thrombo-embolique Paul Zufferey 2009

Rivaroxaban vs Enoxaparine Xarelto Lovenox 0.1 1 10 RR [IC 95%] RECORD 1 4433 0.3% 0.1% 3.02 [0.61-15] RECORD 2 RECORD 3 2459 0.6% 0.5% 1.18 [0.40-3.5] RECORD 4 3034 0.7% 0.3% 2.47 [0.78-7.9] Hém Maj 9926 1.88 [0.92-3.82] RECORD 1 4433 3.2% 2.5% 1.26 [0.89-1.78] RECORD 2 RECORD 3 2459 3.3% 2.7% 1.20 [0.76-1.87] RECORD 4 3034 3.0% 2.3% 1.34 [0.86-2.07] Hém Maj ou Cliniquement pertinent 9926 1.26 [1.00-1.59]  rivaroxaban enoxaparine   Augmentation du risque hémorragique Paul Zufferey 2009

LES INHIBITEURS DU FACTEUR II activé Le dabigatran

Dabigatran Prodrogue Une seule prise par jour par voie orale Pas de suivi biologique spécifique nécessaire Pas d’interaction avec le cytochrome P450 Pas d’influence de l’alimentation Deux dosages : 75 et 100 mg Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou (Traitement de la fibrillation atriale)

REMODEL J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2178-85. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. Eriksson BI, Dahl OE, , Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R,Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study Group Etude randomisée, double aveugle, 2101 patients, 6 à 10 jours de traitement - Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie - Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

RENOVATE Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):949-56. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR;RE-NOVATE Study Group. Etude randomisée, double aveugle, 3494 patients, 28 à 35 jours de traitement - Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie - Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

Enoxaparin Dabigatran (150 mg/24H) Dabigatran (220 mg/24H) TVP, EP et toutes causes de mortalité (%) RE-NOVATE (PTH / Enox 40 mg/24H) 6,7 8,6 6,0 RE-MODEL (PTG Enox 40 mg/24H) 37,7 40,5 36,4 Hémorragies majeures (%) RE-NOVATE 1,6 1,3 2,0 RE-MODEL 1,5

Dabigatran chez les patients > 75 ans Etudes Européennes, PTH + PTG Événements Dabigatran Etexilate 220 mg/j 150 mg/j Enoxaparine 40 mg/j TVP totales + Décès + EP 20,8% (44 / 212) (CI 15,5%-26,8%) p=0,14 22,6% (49/217) (CI 17,2%-28,7%) p=0,32 27,2% (58/213) (CI 21,4%-33,7%) TVP majeures 1,9% (4/216) (CI 0,5%-4,7%) p=0,045 4,5% (10/221) (CI 2,2%-8,2%) p=0,53 6,0% (13/218) (CI 3,2%-10,0%) Saignements majeurs 3,7% (11/295) (CI 1,9%-6,6%) p=0,65 1,4% (4/282) (CI 0,4%-3,6%) p=0,27 2,9% (9/306) (CI 1,4%-5,5%) (p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine) Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437

Dabigatran chez I. Rénaux modérés 337 patients : (clairance de la créatinine 20-50ml/min) Etudes Européennes, PTH + PTG = 5539 patients Événements Dabigatran Etexilate 220 mg/j 150 mg/j Enoxaparine 40 mg/j TVP totales + Décès + EP 17,7% (14/79) (CI 10,0%-27,9%) p=0,14 23,5% (16/68) (CI 14,1%-35,4%) p=0,59 27,8% (25/90) (CI 18,9%-38,2%) TVP majeures 1,2% (1/83) (CI 0,0%-6,5%) p=0,04 4,3% (3/70) (CI 0,9%-12,0%) p=0,35 9,0% (8/89) (CI 4,0%-16,9%) Saignements majeurs 5,3% (6/113) (CI 2,0%-11,2%) p=0,82 0,0% (0/96) (CI 0,0-3,8%) p=0,04 4,7% (6/128) (CI 1,7%-9,9%) (p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine) Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437

Entre 60 et 75 ans : Pradaxa 220 mg Au CHU de Rennes : Avant 60 ans : Xarelto Entre 60 et 75 ans : Pradaxa 220 mg Après 75 ans : Pradaxa 150 mg. PTG : 10 jours PTH : 28 à 35 jours

(P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria). RECOVER: cumulative risk of recurrent venous thromboembolism and related death Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE (P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria).

in favor of dabigatran (P=0.0002). RECOVER: cumulative risk of first event of major bleeding and of any bleeding The hazard ratio for any bleeding at 6 months is 0.71 (95% CI, 0.59–0.85) in favor of dabigatran (P=0.0002).

Etude EINSTEIN-DVT Etude randomisée de non infériorité TVP proximale Enoxaparine puis relais AVK Rivaroxaban 15 mg x 2 par jour pendant 3 semaines puis 20 mg par jour pendant 3 mois Pas de différence efficacité et tolérance

Dabigatran : interactions Interaction avec l’alimentation et d’autres médicaments L’alimentation retarde de 2 à 4 heures l’absorption Interactions médicamenteuses avec les drogues qui agissent sur la glycoprotéine P vérapamil, la clarithromycine. amiodarone : augmentation de 60% l’AUC. quinidine contre indiquée. pantoprazole réduit l’AUC de 30 %.

RIVAROXABAN (anti Xa) Pharmacocinétique : Biodisponibilité orale > 70 % Demi-vie : 5-13 heures (sujets âgés inclus) Tmax : 2- 4 heures Métabolisme hépatique (cytochrome P450 3A4) Elimination mixte rénale (2/3), fécale (1/3) Pas ou peu d‘interaction significative avec : Sexe, Age, Poids, Alimentation, Insuffisance rénale lègère/modérée Interaction médicamenteuse : Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (azolés type kétoconazole, Inhibiteurs de protéases type ritonavir

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS INTERETS POTENTIELS Moins ou pas de contrôles biologique (INR, TCA..) Dose fixe Pas de TIH Moins d’interactions (médicaments, alimentation) RISQUES POTENTIELS Observance (risque de récidive) Manque de surveillance (risque hémorragique) CYTOLYSE hépatique (xymélagatran) : a priori NON D’autres interactions médicamenteuses (Cytochrome 3A4, amiodarone) Pas d’antidote Fonction rénale

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS : COMPLEXITÉ DABIGATRAN (« RECOVER ») 5 jours d’HBPM Puis 300 mg/j en 2 prises, posologie constante RIVAROXABAN (« EINSTEIN ») Dès le diagnostic 30 mg/j en 2 prises pendant 21 jours Puis 20 mg/j en 1 prise en entretien APIXABAN (« AMPLIFY ») 20 mg/j en 2 prises pendant 7 jours Puis 10 mg/j en 2 prise en entretien !

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS MODIFICATIONS DE DURÉE DE TRAITEMENT ? LE RAISONNEMENT EN TERMES D’ANALYSE DU RISQUE DE RÉCIDIVE / RISQUE HÉMORRAGIQUE N’EST PAS MODIFIÉ PAR LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

Cancer et maladie veineuse thromboembolique Face à un événement thromboembolique : Faut-il rechercher un cancer ? Selon quelle stratégie ? Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE : Quel traitement curatif proposer ? Pour quelle durée ? Faut-il un traitement préventif ? Prévention de la MVTE Action « anti-cancéreuse des HBPM »

Face à un événement thromboembolique : Faut-il rechercher un cancer ? Selon quelle stratégie ?

DEFICIT EN INHIBITEURS DE LA COAGULATION MALADIE DE SYSTEME NEOPLASIE Sujet < 50 ans Sujet > 50 ans Interrogatoire +++ Examen clinique complet +++ Examens complémentaires ciblés + DIAGNOSTIC

Tous les cancers Il n’est pas démontré que la recherche extensive d’un cancer dans une MTEV améliore le pronostic 63

La MVTE est un marqueur diagnostique de cancer Rechercher le cancer occulte surtout si entre 50 et 65 ans surtout si TVP idiopathique, récidivante, bilatérale surtout dans les six premiers mois surtout si récidive sous AVK Pancréas, ovaires, foie, cerveau, … Maladie de Vaquez et/ou Thrombocytémie essentielle

Devant une TVP idiopathique : Examen clinique dont TR et TV Radiographie pulmonaire Hémogramme, ferritine Suivi régulier les 6 premiers mois (clinique et NFS) Compléter par un scanner 4 étages si : point d’appel clinique bilatérale récidivante (sous ttt)

Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE : Quel traitement curatif proposer ? Pour quelle durée ?

TRAITEMENT INITIAL AFSSAPS Novembre 2009

Traitement des TVP proximales - HNF, HBPM ou Fondaparinux grade A - HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNF grade A Traitement des EP non graves - HNF, HBPM ou Fondaparinux grade A - HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNF grade A - HBPM :tinzaparine ou enoxaparine Compression élastique Lever précoce Relais TVP ou EP

Récidives et Hémorragies chez les patients ayant un cancer et une MVTE traitée par anticoagulants Etude prospective 842 patients avec une MVTE dont 181 patients ayant un cancer connu Prandoni et al. Blood 2002; 100: 3484-8

Canthanox : Meyer Arch Intern Med 2002 162 : 1729-35 HBPM aussi efficace et plus sûre que les AVK Clot trial : Lee N Eng J Med 2003 349 : 146-53 Diminution de 52 % des récidives, 13 patients à traiter Lite Study : Hull Blood 2002 100 : 148a Diminution de 50 % mais non significative (pas de puissance) Oncenox Study : International Society on Thrombosis Aucune différence

CLOT Trial Etude multicentrique, randomisée, ouverte 676 patients ayant un cancer et une TVP proximale et/ou une EP Dalteparine : 200 UI/kg/j pendant un mois puis 150 U/kg/j pendant 5 mois Dalteparine puis relais AVK (warfarine) 80 événements thromboemboliques symptomatiques dans le suivi 27 dans le groupe dalteparine 53 dans le groupe warfarine Risque cumulatif de récidives : 17 % (warfarine) à 9 % (dalteparine) Diminution du risque de récidives de 52 % (p = 0,002) 13 patients à traiter pour prévenir une thrombose veineuse Aucune différence en terme de complications hémorragiques 39 % de décès dans chaque groupe (évolutivité du cancer dans 90 %) Lee AY. NEJM 2003 ; 349 : 146-53

The CLOT Study Lee AY. NEJM 2003 ; 349 : 146-53 Récidive Hémorragies Mortalité (majeures) Daltéparine 8,3 % 5,6 % 39 % Warfarine 17,4 % 3,6 % 41 %

Le traitement de la MTEV chez le patient atteint de cancer doit reposer sur l’utilisation d’HBPM à visée curative pendant au moins 3 mois.

Lors de la période initiale (jusqu’à 10 jours), il n’y a pas de spécificité et toutes les molécules ayant l’AMM sont utilisables chez un patient ayant un cancer (HBPM, HNF, pentasaccharides, danaparoïde).

Au-delà des dix premiers jours, le traitement de la MTEV chez le patient atteint de cancer doit reposer sur l’utilisation d’HBPM à visée curative pendant une durée optimale de 6 mois et, à défaut, 3 mois minimum. Ce traitement a été validé aux posologies suivantes : Dalteparine : 200 UI/Kg une fois par jour pendant un mois puis 150 UI/Kg une fois par jour Tinzaparine : 175 UI/Kg une fois par jour Enoxaparine : 150 UI/Kg une fois par jour.

Sauf la daltéparine depuis peu de temps ! Ces molécules sont hors AMM en France, à ce jour, pour ce qui concerne la durée du traitement. La galénique utilisée dans les études n’est disponible en France que pour la tinzaparine. Sauf la daltéparine depuis peu de temps !

Post hoc analysis on survival data from the CLOT Study : Lee JCO 2005; 23; 2123 Bénéfice sous dalteparine pour les patients sans métastases. Probabilité décès à 12 mois 20% HBPM vs 36% AVK 0R 0.50 (95% CI; CI 0.27-0.95)

En cas d’insuffisance rénale sévère, le traitement doit reposer sur l’utilisation d’HNF avec relais précoce (possible dès J1) par AVK au moins 3 mois. En cas d’embolie pulmonaire grave (défaillance hémodynamique), les indications et les modalités de la thrombolyse sont les mêmes que chez le patient non cancéreux. En cas de contre-indications absolues à un traitement anticoagulant ou en cas de récidive thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant optimal, la mise en place d’un filtre cave doit être envisagée. Si le filtre cave est posé pour une récidive, le traitement anticoagulant doit être poursuivi. Si le filtre cave est posé pour une contre-indication, quand celle-ci disparaît, le traitement anticoagulant doit être repris. En cas de MTEV chez un patient atteint de tumeur cérébrale, les indications et les modalités du traitement de la MTEV sont les mêmes que chez les patients cancéreux ayant une localisation tumorale non cérébrale.

Options En cas de refus ou d’impossibilité de traitement pour 3 mois par HBPM, l’utilisation d’HBPM avec relais précoce par AVK pour au moins 3 mois, peut être proposée. Entre 3 et 6 mois, il est recommandé de poursuivre le traitement anticoagulant à visée curative par HBPM selon le schéma utilisé de 0 à 3 mois. Le traitement anticoagulant peut être arrêté après 6 mois, s’il s’agissait d’un premier événement thromboembolique veineux provoqué par un événement intercurrent et en l’absence de maladie cancéreuse en progression ou en cours de tout traitement complémentaire. Au-delà de 6 mois, le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant que le cancer est présent ou traité (chimiothérapie, hormonothérapie). Le choix entre HBPM et AVK dépend de la balance bénéfice-risque (interactions médicamenteuses, chimiothérapie, procédures invasives, état général) et de l’acceptabilité du traitement. Si une indication de filtre cave est posée, le choix d’un filtre pouvant être retiré (encore appelé optionnel) pourrait être discuté.

Et la prophylaxie primaire ? « pour certains types de cancer, l’incidence de la maladie veineuse thromboembolique est suffisamment élevée pour justifier des essais cliniques prospectifs en terme de prophylaxie primaire » Chew Arch Int Med 2006 166 : 458-64

Cancer, MTEV , Risque de décès Levitan N, Medicine 1999 84

Le cancer prédispose à la survenue d’une thrombose Le développement du processus tumoral est lié à cette hypercoagulabilité

L’HYPERCOAGULABILITE Elle est démontrée Elle favorise l’évolution tumorale Surexpression du Facteur Tissulaire Développement de l’angiogénèse (VEGF) Dissémination métastatique (bFGF) Thrombine Adhésion des cellules tumorales Invasion tumorale / dégradation MEC Activation des plaquettes Synthèse de fibrine

Effets de l’héparine Inhibition de la prolifération des cellules tumorales Inhibition de l’angiogénèse (TFPI) Inhibition de la liaison de la P-Sélectine avec les cellules tumorales Inhibition de la migration des cellules tumorales

Tinzaparine 4 heures avant : - 89 % de méta pulmonaires Effet anti-métastatique de la tinzaparine. Injection de cellules de mélanome B16 chez la souris. Tinzaparine 4 heures avant : - 89 % de méta pulmonaires Tinzaparine pdt 14 jours : - 96 % de réduction tumorale Amirkhoravi A JThromb Haemost 2003 1 : 1972-6

LMWH reduce the number of experimental metastases Stevenson. Clin cancer res 2005

Inhibition de l’angiogénèse (TFPI) Effets de l’héparine Inhibition de la prolifération des cellules tumorales Inhibition de l’angiogénèse (TFPI) Inhibition de la liaison de la P-Sélectine Inhibition de la migration des cellules tumorales

Et en traitement adjuvant ? « pour les patients ayant des métastases, pour certains types de cancer, un traitement anti-thrombotique prophylactique pourrait être bénéfique » Blom J Thromb Haemostasis 2006 4 : 529 - 36

TILT: Tinzaparin In Lung Tumors Rational Lung cancer is the most common cancer worldwide 1.2 million incident cases annually 34 000 deaths each year in the UK; 27 000 in France Overall survival < 10% at 5 years Mortality remains high even in localized disease

Objective and design To evaluate the effect of Tinzaparin administered after surgery on the global survival of patients with completely resected non-small-cell-lung cancer of stage I, II or IIIA. Prospective, multicentric, randomized, open-label trial

Treatments  Reference : surgical resection with or without adjuvant chemotherapy according to local practice in each center Experimental : tinzaparin, administered in addition to reference therapy, subcutaneously, od, at a dose of de 100 UI/kg, started before 8 weeks after surgery and given for 12 weeks.

End points Main end-point 3 year overall survival. 3-year Survival in the control group: 70%. To demonstrate a 10% absolute increase in the 3 year survival in the experimental group. alpha 5%. beta 20%. 400 patients in each group.

Cancer et thrombose Savoir évoquer un cancer sous-jacent HBPM au long cours Place du traitement préventif en ambulatoire ? Rôle anti-cancéreux des HBPM : bientôt ?