Hémorragie massive et Transfusion Sophie Susen Pôle d’Hématologie-Transfusion CHU de Lille

Hémorragie massive Définition 1 masse sanguine < 24 heures (#7% PC; 70ml/kg) (10 Unités CGR < 24 heures) Mais: Facteur temps essentiel Hétérogénéité des situations cliniques Autres définitions : (tient compte des débits et volumes) CGR 50% de la masse sanguine<3 heures >150ml/min > 4 CGR en 1 heure alors que le saignement est encore a ctif Fakhry SM,Sheldon GF. Bethesda, American Association of Blood Bank, 1994

Conséquences de l’Hémorragie en fonction du volume sur la consommation d’O2 Gutierrez et al Critical Care October 2004 Vol 8 No 5.

Besoins en O2 Hypovolémie sévère cœfficient d’extraction d’O2 CEO2 chez le chien perte de 50% masse sanguine sans modification de [Hb] CEO2 consommation d’O2 VO2 Isovolémie Compensation des volumes par colloïdes chez le chien [Hb]=4g/dL Raccourci qui tente d’être opérationnel Transport d’O2 TO2crit Transport de l’oxygène (# débit cardiaque et Hb) D’après Conseiller C, Ozier Y, Rosencher N, Encycl Méd Chir, 1999

Hémorragie massive: objectifs Volémie=permettre augmentation du DC Capacités de délivrance d’O2 aux tissus = déterminer l’objectif minimal d’Hb (6-10 g/dL) Assurer et maintenir l’hémostase Traitement chirurgical Correction des troubles de l’hémostase

Hémorragie massive: produits sanguins Concentrés de globules rouges Concentrés de plaquettes Plasma frais congelé Hémorragie massive: produits sanguins Les problèmes: Conditions de préparation et de conservation = non physiologique (température, solutions additives, citrate) Sélection immunologique Disponibilité

Apports de citrate par la transfusion Sang total, CPDA-1 6,5 mmol/unité CGR, CPDA-1 1,5 mmol/unité CGR, SAG-Man 0,2 mmol/unité PFC, CPD 21 mmol/litre

Hémorragies massives : circonstances Chirurgie réglée connue à risque hémorragique Anticipation possible Chirurgie réglée en théorie non hémorragique compliquée Anticipation +/- Autre: Urgence Anticipation=disponibilité des produits sanguins appropriés? or Rapidité de prise en charge # pronostic

Transfusion en urgence +++organisation et coordination Pour la transfusion en France: définition de 3 niveaux d’urgence Niveau d’urgence délai de transfusion attente ABO RAI Urgence vitale Immédiate 0 non non Urgence vitale <30 min oui non Urgence relative 2 à 3 heures oui oui AFSSaPS en 2002; arrêté du 10 septembre 2003, bonnes pratiques de distribution

Complications des transfusions massives Attendues et « prévisibles » Hypothermie Troubles de l’hémostase Troubles métaboliques liés au citrate : calcium, potassium Autres complications plus fréquentes/massif: Erreurs transfusionnelles TRALI (?) …

Décès par transfusion En 2005 : 13 DC 2000-2005 : 15 DC/an 4 TRALI, 3 surcharges, 3 inconnu, 1 ABO, 1 ITCB, 1 retard 2000-2005 : 15 DC/an surcharge > I. immuno > inconnu > ITCB > TRALI

MORTALITE PAR TRANSFUSION France 2003 RFNH n=1 (8%) INCOMP. IMMUNOL n=2 (17%) TRALI n=3 (25%) Mortalité 20% ITCB n=3 (25%) TACO n=3 (25%) Transfus Apher Sci. 2004;31:145–153

Transfusion related acute lung injury (TRALI) Individualisé HV 2001 1 / 100 000 PSL et 4 DC en 2005 1 à 4 h œdème pulmonaire lésionnel non cardiogènique fièvre, dyspnée, cyanose, hypoTA desat O2, infiltrats pulm bil. bilan immunologique  BLOCAGE EFS

Le TRALI en France en 2003 2001-2003=34 cas 1994-2002=7 cas

Le TRALI existe-t-il ? Hétérogénéité du recueil & de l’expression des données 1/5000 ou 1/500 000/PS injecté ? Sous estimation? difficultés Fréquence des ALI Difficulté du diagnostic étiologique des ALI 1/3 des patients présentant un ALI sont transfusés Mauvaise connaissance médicale du TRALI (Eur J Anaesthesiol 2005;22:369-372)

Facteurs de risque receveur et TRALI 36 receveurs de PFC issus d’une donneuse dont un PFC a provoqué un TRALI mortel, antigranulocyte n= 13 (39%) réactions sévères ou modérées alors que fréquence de l’Ag =96% Jama 2002; 287:1968-71

Facteurs de risque receveur et TRALI Conditions chirurgicales Anesthésie générale Chirurgie Transfusion massive Conditions médicales Hémopathies malignes Injections de cytokines Syndromes infectieux Situations transfusionnelles particulières PFC et PTT Transfus Clin Biol 2005;12:230-5

Risque de TRALI et type de produit transfusé Tout PSL contenant du plasma même en faible volume CPA PFC sécurisé par quarantaine CGR CSH, IgIV Variabilité des modalités de préparation des PSL = facteur de variation du risque par type de produit PFC VA jamais de cas rapporté solutions additives de conservation? surtout

Risque de TRALI et caractéristiques du produit transfusé Durée de conservation et activation des PNN lipides control platelet concentrates « TRALI » platelet concentrates buffer Production d’anion superoxyde Plasma priming activity of control platelet concentrates vs platelet concentrates implicated in TRALI reactions as a function of storage time Blood 2003; 101:454-462, Transfusion 2003; 43:633-640

Le TRALI physiopathologie oedème pulmonaire inflammatoire + lésion de la membrane alvéolaire par activation des granulocytes au contact de l’endothélium des capillaires pulmonaires D’après Transf Clin Biol 2005; 12: 95–102

Le TRALI physiopathologie 2 étapes 1-Priming des polynucléaires=pathologie sous jascente, stase et activation 2-Transfusion = apport d’anticorps anti polynucléaires anti HLA ou de lipides activateurs (stockage) 1« priming » Anti HLA II Anti HLA I Anti Granuleux Lipides activateurs D’après Transf Clin Biol 2005; 12: 95–102

Afssaps des signes cliniques : En général 1 heure après et < 6 heures après la transfusion fièvre, quasi constante (élévation de 1°C ou plus de la température centrale), dyspnée, tachypnée, cyanose, toux et expectoration mousseuse, râles crépitants diffus dans les deux champs pulmonaires, prédominant souvent dans les zones déclives, SpO2 inférieure à 90%, en air ambiant, hypotension artérielle inconstante, ne répondant pas au remplissage vasculaire, tachycardie, plus rarement hypertension

Afssaps des signes radiologiques: infiltrats pulmonaires bilatéraux formés d’opacités alvéolaires cotonneuses plus ou moins confluentes, pouvant aller jusqu’à l’aspect de "poumon blanc" bilatéral ; Il a été décrit quelques cas avérés de TRALI sans oedème pulmonaire évident. des signes biologiques : neutropénie transitoire, évocatrice mais inconstante, la gazométrie artérielle confirme le tableau d’hypoxie, - PaO2/FiO2 < à 300 mmHg = "Acute Lung Injury (ALI)", - PaO2/FiO2 < à 200 mmHg = Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA). Cette évaluation se fait sans tenir compte de la Pression Expiratoire Positive (PEP) utilisée si on ventile le malade.

TRALI en pratique = lien temporel évident avec la transfusion Apparition d’un nouveau syndrome respiratoire aigu : fièvre dyspnée hypoxie crépitants + signes radio + s biologiques (hypoxie) Absence avant la transfusion En général 1 heure après et < 6 heures après la transfusion Absence de relation temporelle avec un autre facteur d’ALI

Diagnostic différentiel TACO (transfusion acute overload) ECG, echo , BNP, PVC, radio ALI d’autre origine Réaction anahylactique transfusionnelle Bronchospasme signes cutanés œdème laryngé…

Prise en charge (Afssaps) Prise en charge thérapeutique =SDRA traitements à visées immunologiques, comme la corticothérapie, n’ont pas fait la preuve de leur intérêt. Prise en charge transfusionnelle Vis-à-vis des receveurs Pas de protocoles particuliers mais des mesures sont à prendre Pour toute nouvelle transfusion chez un receveur ayant présenté un TRALI, seront exclus les produits sanguins issus des donneurs potentiellement impliqués dans l'incident, ces produits faisant l'objet d'une quarantaine permettant la réalisation des explorations biologiques. En cas de nouvelle indication transfusionnelle, les PSL d’autres donneurs peuvent être transfusés sans mesure spéciale.

Prise en charge (Afssaps) Vis-à-vis des PSL L'EFS réalise le blocage de tous les produits adjacents du donneur potentiellement impliqué, et destinés à usage thérapeutique direct. Vis-à-vis des donneurs Dès que l'incident est suffisamment documenté et que le diagnostic de TRALI est retenu, les donneurs de sexe féminin sont ajournés, dans l'attente des résultats immunologiques. = les problèmes commencent

Anti-HLA / Anti-granuleux Retrouver un anticorps et conclure TRALI?

Anti-HLA / Anti-granuleux = fréquence ! HLA Classe I, Classe II 10% des femmes après 1 grossesse 45% " 3 grossesses Persistance 3 mois à 1 an et jusqu’à 20 ans Pas les hommes:CI don du sang transfusion et transplantation Anti-granuleux 1 à 20% après grossesses Retrouver un anticorps et conclure TRALI? non Spécificité Ac Groupe HLA; HNA Cross match

Royaume Uni: Utilisation de PFC issus de donneurs masculins Risque de TRALI et multiparité des donneuses Donneuse multipare = femme fatale en transfusion? Royaume Uni: Utilisation de PFC issus de donneurs masculins Résultats?

? DYSPNEE TACO ALI autre ANAPHYLAXIE TRALI … CONTAMINATION BACTERIENNE

DYSPNEE TRALI suspicion PSL Donneuse Donneuse TRALI confirmation Prélever le patient !!!! Et acheminer rapidement prélevements TRALI suspicion PSL Anti-HLA I,II Anti-granuleux Spécificité Cross match Donneuse Donneuse TRALI confirmation

Risque de TRALI et caractéristiques du produit transfusé Durée de conservation et activation des PNN lipides control platelet concentrates « TRALI » platelet concentrates buffer Production d’anion superoxyde Plasma priming activity of control platelet concentrates vs platelet concentrates implicated in TRALI reactions as a function of storage time Blood 2003; 101:454-462, Transfusion 2003; 43:633-640

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives Pourquoi? Quand traiter? Comment traiter?

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives Dilution volume/type de produits = dépourvus de facteurs de coagulation

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives Dilution volume/type de produits = dépourvus de facteurs de coagulation Hypothermie Réactions enzymatiques de la coagulation Thrombopathies Fibrinolyse

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives Dilution volume/type de produits = dépourvus de facteurs de coagulation Hypothermie Réactions enzymatiques de la coagulation, tests labo.! Thrombopathies Fibrinolyse Anémie Rhéologie Activation de la coagulation: ADP, phospholipides…

Diminution des facteurs de l’hémostase au cours des hémorragies massives * ST Hiippala et al - Anesth Analg 1995 *Pertes sanguines compensées par des CGR + colloïdes Facteur taux critique perte sanguine (% )* Plaquettes 50 x 109/L 230 (169-294)=2 masses Fibrinogène 1.0 g/L 142 (117-169)=1 masse sanguine Prothrombine 20% 201 (160-244)=2 masses Facteur V 25% 229 (167-300)=2 masses Facteur VII 20% 236 (198-277)=2 masses *du volume sanguin total calculé

Effects of hypothermia on bleeding time

Effect of hypothermia on the coagulation cascade 10 12 14 16 18 30 40 50 60 Activated Partial Thromboplastin Time Prothrombin Time Seconds The effect of hypothermia upon coagulation enzymes activity is particularly problematic because it goes undetected by conventional laboratory tests. Indeed, automated coagulation testing machines run plasma tests at thirtyseven degrees Celsius. If the PT and aPTT were performed at the patient’s real temperature, as was done in this study, we would observe prolonged coagulation times; 42 40 38 36 34 32 30 28 Temperature (°C) Temperature (°C)

Flux sanguin dans un vaisseau: viscosité sanguine # nb GR Plasma + plaquettes + willebrand ζ max Globules rouges

Indications du PFC transfusion de PFC si association : ET - hémorragie ou geste à risque hémorragique ET - anomalie profonde de l’hémostase Fibrinogène < 1g/L TP<40% TCA > 1,5 à 1, 8/témoin 10 à 15 ml/kg et évaluation clinico-biologique de l ’efficacité Pas soluté de remplissage Pas de transfusion prophylactique Logistique = décongélation++++ (17 min pour 4 poches)

Indications du PFC hémorragie massive: disponibilité des produits/décongélation délai d’obtention des données biologiques long prévisible si 1,5 MS = anticipation?

Indications des transfusions de plaquettes indication de transfusion plaquettaire en cas de thrombopénie périphérique si: thrombopénie < 50 G/L et: 1- hémorragie grave ou 2- facteurs de risque hémorragique: geste invasif, thrombopathie associée hypothermie... Pas de transfusion prophylactique

Indications des transfusions de plaquettes Hémorragie massive: Variabilité individuelle de la diminution des numérations plaquettaires Pas d’efficacité démontrée des transfusions prophylactiques Numération plaquettaire: examen rapide Délai d’obtention des plaquettes : pb logistique

Autres dont rVIIa Volume sanguin remplacé 0,5 1 1,5 2,0 0,5 1 1,5 2,0 Cristalloïdes colloïdes 1 CGR PFC 2 plaquettes 3 Autres dont rVIIa 4 Facteurs de coagulation 30% TQ/TCA 1,5xN Plaquettes 100 x 10 9/L Fibrinogène 1g/L TP/TCA 1,5xN Plaquettes 50 x 10 9/L Facteurs de coagulation 15% TP/TCA 1,8 xN D’après Erber WN, Transfus Apheresis Sci 2002

En conclusion Déchocage Prévention/correction de l’hypothermie Actif = rechauffement des produits perfusés et transfusés Apport de globules rouges PFC, plaquettes? Clinique + déficit 5. Autres?

Facteur Tissulaire: données historiques Premier schéma de la coagulation Morowitz 1905 : 4 facteurs -Prothrombine -Calcium -Fibrinogène et -"Thrombokinase", thromboplastine, apoprotéine III ou Facteur Tissulaire CD142

XII XI VII+Facteur Tissulaire Voie intrinsèque Voie extrinsèque XII XI VII+Facteur Tissulaire (facteurs contact) IX+VIII (facteurs antihémophiliques) X+V II (prothrombine) I (fibrinogène)

Facteur Tissulaire Rôle dans la coagulation pourquoi l’hémophile saigne et pourquoi les déficits en facteur contact ne saignent pas?? 1- coagulation via l’activation des facteurs antihémophiliques par le FT/FVIIa La voie extrinsèque est maintenant considérée comme la voie d'activation physiologique principale = voie du Facteur Tissulaire = « prima ballerina »

Facteur Tissulaire Données Historiques: les années 1990 VII IX FT VIIa XIa XI IXa VIIIa Xa X X Plaquette Va PAR Thrombine XIII TAFI XIIIa Fibrine Plaquette activée

Activation de la coagulation par le FT-VII et inhibition par le TFPI Ca++ TFPI VIIa Xa FT TFPI VIIa Xa FT Ca++ TFPI Tissue factor pathway inhibitor Ca++ Internalisation ++++Limite la diffusion du Xa

Facteur Tissulaire Conception actuelle du schéma de la coagulation XIa IX VIIa cellule FT X VII IXa TFPI + VIIIa Génération de thrombine Xa plaquette + Va

Modèle cellulaire de la coagulation = l’an 2000 1- L ’INITIATION Traces de Current Concepts of Hemostasis Roberts HR, Anesthesiology 2004

Current Concepts of Hemostasis Roberts HR, Anesthesiology 2004

Dépendance en FT de la coagulation? rVIIa (supra physiologique) Augmentation de la génération thrombine à la surface des plaquettes via Mécanisme dépendant du FT: augmentation des complexes FT/VIIa Mécanisme indépendant du FT: rFVIIa se lie aux plaquettes activées et active directement le X en Xa (Hoffman M, Semin Hematol 2001) Activation directe du FIX sur les plaquettes activées (Gabriel DA, J Thromb Haemost, 2004) Sans doute association des deux voies Rôle de la GPIb? Orfeo T, J Biol Chem 2005 In vitro sang total, plasma synthétique Elimination du FT à des temps différents : Dépendance en FT absolue 10 premières secondes >240 secondes la coagulation est totalement indépendante du FT Croissance du thrombus dépend de l’apport de nouveaux facteurs et est indépendante du FT

Traumatisme = FT TF TF TF TF TF TF TF-VIIa IXa-VIIIa VIII Xa-Va V Platelets Disseminated Intravascular Coagulation may occur in settings in which massive transfusion is necessary, especially in trauma, crush injuries, and obstetrics, and especially when complicated by circulatory failure. In such situations, there is a widespread expression of tissue thromboplastins or tissue factor, that triggers an unrestricted activation of coagulation with massive thrombin generation. Bleeding results from acute consumption and loss of haemostatic factors, and from secondary fibrinolysis. Thrombin Fibrinogen Fibrin

Physiopathologie du saignement Lésion tissulaire chirurgicale traumatique de stress, inflammatoire Trouble complexe de l ’hémostase coagulation hémostase primaire fibrinolyse +

Déficit complexe de l ’hémostase primaire hématocrite bas Déficit complexe de la coagulation production (foie de choc) consommation (CIVL ± CIVD) distribution (dilution, fuite) hypothermie, hypocalcémie Déficit complexe de l ’hémostase primaire hématocrite bas thrombopénie (consommation, dilution) thrombopathie (concentrés plaquettaires) colloïdes Fibrinolyse réactionnelle

rVIIa AMM Mode d’action en dehors de l’hémophilie? Doses? Cinétique d’administration Utilisation de sauvetage Études cliniques prospectives et extension d’utilisation = utilisation prophylactique Rapport coût efficacité (1 euro/µg- doses moyennes 90µg/kg) Analyser différemment études prospectives et registres Recommandations = crit care 2006 pas recommandé dans les traumatismes ouverts. Schéma d’utilisation

Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR. Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding --a European perspective. Crit Care. 2006;10(4):R120. Envisager rFVIIa Administrer rFVIIa Tenter de corriger: -Ht >24% -Fibrinogène : 0,5 à 1 g/l -Plaquettes >50 000/mm3 -pH≥7,2 Evaluer après 1 heure Saignement massif persistant Arrêt du saignement Pas de nouvelle injection Réadministration de rFVIIa Arrêt traitement Contrôle de l’origine du saignement : chirurgie, embolisation Transfusion Neutralisation anticoagulation Contrôle de l’origine du saignement Chirurgie, embolisation