Particularités des essais thérapeutiques chez le sujet âgé Joël Ankri GH Ste Périne (AP-HP) UVSQ

Le constat Globalement, les patients de plus de 70 ans représentent 33 % de la consommation des médicaments et 3 % des patients dans les essais.

Place des personnes âgées dans les essais Dans une revue de la littérature de quatre grands journaux médicaux anglo-saxons (British Medical Journal, GUT, Lancet, Thorax), 35% des études répertoriées entre le 1er Juin 1996 et le 1er juin 1997 avaient exclu, de manière injustifiée, les personnes âgées de leur champ, seuls 4% de ces travaux étaient spécifiquement ciblés sur les personnes âgées. Bujega, G., Kumar, A. and Barnerjee, A.K. Exclusion of elderly people from clinical research: a descriptive study of published report. Br Med J 1997 ; 315: 1059.

Place des personnes âgées dans les essais Relevant tous les essais soumis à un Comité d’éthique anglais en 1999, après avoir exclu les études dont le sujet ne pouvait pas concerner les personnes âgées et celles qui leur étaient spécifiquement destinées, 50% des études restantes limitaient la borne supérieure de l’âge d’inclusion des sujets dans l’étude et ce de façon inappropriée ou non nécessaire. Bayer, A. and Tadd, W. Unjustified exclusion of elderly people from studies submitted to research ethics committee for approval: descriptive study. Br Med J 2000 ; 321: 992-993.

Place des personnes âgées dans les essais 5 essais thérapeutiques principaux effectués avec la warfarine pour la prévention des AVC ne comportaient que 20% de patients de plus de 75 ans Une étude portant sur la prévention des AVC chez les patients en ACFA (Stroke Prevention Atrial Study) : seuls 7% des patients inclus dans cette étude avaient plus de 65 ans. Rochon, P.A., Anderson, G.M., Tu J.V., Gurwitz, JH., Clark, J.P., Shear and NH., L.P. Age and Gender Related Use of LowDose Drug Tberapy : The Need to Manufacture Low Dose Therapy and Evaluate the Minimum Effective Dose. J Am Geriatr Soc 1999 ; 47 (8) : 954-959.

Et pourtant…

Il est nécessaire D ’étudier le médicament chez le sujet âgé les médicaments sont largement utilisés dans cette population (cardio, rhumatho, neuropsy) les médicaments peuvent affecter ou sont affectés par les mécanismes physiopathologiques d ’homéostasie liés au vieillissement en particulier: les médicaments du SNC ceux à faible ratio bénéfice/risque ceux qui sont essentiellement excrété par le rein ceux qui ont fort effet de FPE ceux qui sont métabolisé par des mécanismes oxydatifs ceux qui ont des métabolites actifs,...

Le risque Est d ’utiliser un médicament non efficace et surtout un médicament dangereux c ’est souvent la pharmacovigilance qui agit a posteriori par le retrait du produit (souvent après des EI survenus chez le sujet âgé)

Objectif Veut-on savoir si l ’âge modifie l ’action du médicament? Ou Quelle réponse au traitement obtient-on dans une population âgée? --> Phases du développement

Méthodologie générale Non spécifique repose sur l ’essai comparatif randomisé en double aveugle en groupe parallèle ou croisé ...

Quelques spécificités

Choix de la population Population âgée=population hétérogène age: variable complexe âge chronologique âge biologique âge « fonctionnel » opposition « youn-old/old-old »

Sujet « âgés » sains ? « Volontaire sain » âgé? Comment différencier clairement vieillissement et maladie? Sur quels critères? Existe-t-il un intérêt à définir cette population? Quelles extrapolations possibles?

Critères de sélection Sélection d ’une population présentant une pathologie unique modèle sensible pour les agences d ’enregistrement extrapolation à la population générale plus délicate exemple de l ’étude SHEP (1986)

Etude SHEP Prescreening N>51000 Screening n= 27199 Clinic visit 1, n=2130 Ineligible Eligible but refused 422 (20%) Medical exclusion 116 (5%) Clin jugt 74 (4%) BP 967 (45%) Randomized 551 (26%)

SHEP Raisons du refus (n=442) objections de la famille ou du médecin 32% lieu de l ’examen ou conditions de l ’examen 19% problèmes de transport 8% autre 40%

SHEP Raisons de la participation (n=551) amélioration de son état de santé 53% amélioration de l ’état de santé des autres 34% contribution à la science 31% soins gratuits 24%

Les instruments de mesure Doivent être étalonné /âge validés pour cette population choix en fonction des objectifs évaluation clinique paraclinique psychométrique fonctionnelle

ICH Conférence Internationale d ’harmonisation des recommandations pour l ’étude des médicaments Special populations : geriatrics approuvé par l ’Agence européenne EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) 1993

ICH Principe général les médicaments doivent être étudiés dans tous les groupes d ’âge Définition de la population 65 ans + si possible 75 ans + les protocoles ne doivent pas inclure d ’âge seuil supérieur ne pas exclure les maladies associées inclure les très âgés

ICH Les patients gériatriques doivent inclus dès la phase III (et phase II dans certains cas) leur nombre doit être suffisant pour permettre des comparaisons avec les sujets plus jeunes (minimum 100) le dossier doit permettre l ’évaluation du lien avec l ’âge de l ’efficacité des effets indésirables et de la réponse selon la dose

ICH Des études de pharamacocinétiques doivent être conduites chez des sujets sains ou des volontaires présentant la maladie en nombre de sujet suffisant pour permette les comparaisons avec les sujets plus jeunes à dose répétées

ICH Le médicament doit être étudié chez l ’insuffisant rénal l ’insuffisant hépatique en fonction du métabolisme du médicament

ICH Des études spécifiques de pharmacodynamie doivent être conduites pour tous les produits ayant une action psychotrope pour tous les produits ayant montré une différence significative liée à l ’âge au cours des phases II/III.

ICH Les interactions médicamenteuses doivent être étudiées en particulier quand l ’index thérapeutique est étroit avec la digoxine et les AVK les produits à métabolisme hépatiques (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques) les produits métabolisés par le cytochrome P450 et les effets des produits connus pour être des inhibiteurs

Problèmes pratiques Obtenir un nombre suffisant de sujets consentement compréhension intervention de la famille surprotection des soignants politique de « non recherche » de certains centres gériatriques dans les étude multicentriques

Problèmes pratiques Le vécu du formulaire à signer les examens « agressifs » les pathologies associées parfois non connues les traitements associés les traitements chroniques qu ’on ne peut arrêter l ’automédication l ’intervention d ’autres médecins (spécialistes)

Problèmes pratiques Garder un nombre adéquat de sujets pb de la multiplication des examenspb de la fatiguabilité des sujets pb de la durée de l ’étude pb des affections intercurrentes pb d ’une hospitalisation intercurrente décès

Problèmes pratiques Assurer un recueil de données fiables pb des troubles visuels du sujet pb des troubles auditifs pb des troubles cognitifs assurer une observance du traitement forme galénique handicaps moteur sensoriel et cognitif

Cas spécifique de la démence Population âgée bien représentée guidelines européens des essais dans la maladie d ’Alzheimer lacunes pour les démences vasculaires et le MCI problème de la durée du traitement problème du consentement

Problèmes éthiques En Institution démence le consentement est-il libre? Populations captives démence application de la loi Huriet valeur du consentement de la famille?

De l’essai à l’usage Il ne faudrait utiliser que les produits qui ont montré un rapport bénéfice/risque favorable chez les sujets âgés et très âgés. Dans ces conditions on aurait une réduction drastique de la consommation médicamenteuse des personnes âgées