TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL Thierry André Servie d’Oncologie Médicale Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie Hôpital Saint Antoine et GERCOR

Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6ème édition Stade (AJCC 6ème édition) Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1 or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)

% 5-year Observed Survival % 5-year Relative Survival Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 7ème édition Stage T N M % 5-year Observed Survival % 5-year Relative Survival IIA T3 N0 M0 66.7 87.5 IIB T4a 60.6 79.6 IIC T4b 45.7 58.4 IIIA T1-T2 N1/N1c 67.2-73.7 83.0-90.7 T1 N2a 64.7 79.0 IIIB T3-T4a 65.3-74.2 67.6-74.2 T2-T3 42.8-64.7 53.4-79.0 N2b 51.8 62.4 IIIC 32.5 40.9 17.5-30.4- 23.3-37.3 N1-N2 12.9-30.6- 15.7-38.5 American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 7th edition, 2010. ISBN: 978-0-387-88440-0

Colon cancer recurrence rate by time from randomisation (ACCENT) 83% of recurrences occur within the first 3 years Risk of recurrence in each 6-month interval at the start of each interval, by time and stage. Sargent D J et al. JCO 2007;25:4569-4574

DÉFINITION Cancer du côlon et du haut rectum (pôle inférieur de la tumeur sus-péritonéale) risque de rechute locale faible pas d’indication à faire une radiothérapie Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur sous-péritonéale) risque de rechute locale radiothérapie

5FU was discovered by C Heidelberger in 1957 DFS à 3 an (stade III) 5FU was discovered by C Heidelberger in 1957 Etude Traitement 3-y DFS Moertel 1 Observation 52% IMPACT 2 44% 5FU/Lev 64% 5FU/LV 62% MOSAIC 3 LV5FU2 65% X-Act 4 FUFOL 61% XELOXA 5 66% Pas de traitement FU + LV ou Lev 1 Moertel CG, N Engl J Med 1990 2 IMPACT investigators, Lancet 1995 3 André T, J Clin Oncol 2009 4 Twelves C, N Engl J Med 2005 5 Haller D, J Clin Oncol 2011

Traitement Adjuvant stade III DFS 6 mois = 12 mois Patients agés 5FU a été découvert par Charles Heidelberger en 1957 Acide Folinique a démontré augmentation des l’activité du 5FU (D Machover) dans les années 1995 5FU bolus + LV Francini 1994 IMPACT 1995 NCCTG 1997 NCCTG-NCIC 1998 INT 0089 1998 NSABP C04 1999 QUASAR 2000 5FU+lev Moertel Meilleure tolérance

Traitement Adjuvant stade III DFS Traitement Adjuvant stade III LV5FU2/5FU protracted UK 2000-2004 INTERGROUP 0153 2000 GERCOR 2003 PETTACC 2 Capecitabine NSABPC06 Lambersky 2006 UFT+LV X-Act Twelves 2005 5FU bolus + LV 5FU+lev Meilleur tolérance

Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon Stage II CC Stage III CC 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 5.4% p=0.026 p<0.0001 10.3% OS estimate OS estimate Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 42.7% (39.9% to 45.7%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 53.0% (50.2% to 55.9%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 années années CC=colon cancer OS=overall survival Sargent, et al. JCO 2009

Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III Moertel CG, N Engl J Med 1990 IMPACT investigators, Lancet 1995 André T, J Clin Oncol. 2009 Yothers G, J Clin Oncol 2011 Haller D, J Clin Oncol 2011 100 % exposé à la toxicité

DFS (3 ans) vs OS (5 ans) : Objectif principal des Etudes Adjuvantes dans le Cancer du Colon : Meta-analyse d’études randomisées DFS à 3 ans est prédictif de la survie globale à 5 ans Ces données valident la DFS comme objectif principal des études colon adjuvant HR: 3 ans DFS vs 5 ans OS Sargent D, et al. Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3502)

Fluoropyrimidines ± Oxaliplatin Stade III Evidence Based Medecine HR for DFS P value DFS Delta (%) HR for OS OS Delta (%) MOSAIC (1) 0.78 CI, 0.65-0.93 At 5 year 0.005 7.5% 58.9% vs 66.4% At 5 year 0.80 CI, 0.65-0.97 At 6 year 0.023 4.2% 68.7% vs 72.9% NSABP C-07 (2) CI, 0.68-0.90 0.0007 6.6 % 57.8% vs 64.4% 0.85 CI, 0.72-1.00 0.052 2.7% 73.8% vs 76.5% XELOXA (3) CI, 0.69-0.93 At 3 year 0.0045 4.4% 66.5% vs 70.9% 0.87 CI, 0.72-1.05 0.1486 3.4% ND (57 months FU) 1 André T, J Clin Oncol. 2009 2 Yothers G, J Clin Oncol 2011 3 Haller D, J Clin Oncol 2011

R MOSAIC FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² LV5FU2 Objectifs Primaire : Survie sans Maladie (DFS) Secondaire : Toxicité Survie Globale (OS) André et al. NEJM 2004, 350; 2343-2351.

Toxicité par Patient Tolérance à Long terme MOSAIC NCI-CTC  grade 3 (%) FOLFOX4 LV5FU2 Neutropenia 41.0 (Gr 4, 12.2) 4.7 Neutropenia with fever or infection 1.8 0.2 Diarrhea 10.8 6.7 Stomatitis 2.7 2.2 Vomiting 5.9 1.4 Allergy 3.0 Alopecia (grade 2) 5.0 Neuropathy (grade 3) 12.4 0.0 All cause mortality 0.5 Tolérance à Long terme Second cancer (%) 5.3 5.7 André, et al. JCO 2009

DFS: Résultats à 5 ans 3.8% 7.5% MOSAIC Stade II p=0.258 Stade III HR [95% CI] p-value Stage II 0.84 [0.62–1.14] 0.258 Stage III 0.80 [0.65–0.93] 0.005 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III mois Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 72 Stade II Stade III p=0.258 3.8% p=0.005 7.5% Data cut-off: June 2006 André, et al. JCO 2009

Overall survival (mois) MOSAIC Survie Globale : ITT 1.0 p=0.046 0.9 0.8 2.5% 0.7 0.6 Probability 0.5 0.4 Evenements FOLFOX4 245/1123 (21.8%) LV5FU2 283/1123 (25.2%) HR [95% CI]: 0.84 [0.71–1] 0.3 FOLFOX4 LV5FU2 0.2 0.1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Overall survival (mois) André, et al. JCO 2009 Data cut-off: January 2007

Survie Globale : ITT par stade MOSAIC Survie Globale : ITT par stade Overall survival (months) Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 96 72 78 84 90 HR [95% CI] Stage II 1.00 [0.70–1.41] Stage III 0.80 [0.65–0.97] p=0.996 Stade II Stade III 0.1% p=0.029 4.2% FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III André, et al. JCO 2009 Data cut-off: January 2007

Combinations in Adjuvant Chemo Evidence based medecine DFS (HR) p value Combinations avec oxaliplatine MOSAIC1 NSABP C-072 XELOXA3 0.78 0.80 <0.003 <0.002 0.0045 Irinotecan combinations CALGB 898034 PETACC-35 ACCORD26 > 1 0.9 1.11 0.85 0.106 0.42 HR = hazard ratio NR = not reported 1André T, J Clin Oncol 2009; 2Wolmark N, et al. ASCO 2008 3 Haller D, J Clin Oncol 2011 4Saltz L, J Clin Oncol 2007; 5Van Cutsem E, J Clin Oncol 2007 6Ychou M, Ann Oncol 2009

Est ce que mFOLFOX6 Regimen Peut Remplacer FOLFOX4 ? Chemoregimen Trial 3-year DFS (%) N1 rate (%) N2 rate (%) FOLFOX4 MOSAIC 1 72 66 34 AVANT 2 (control arm) 76 61 39 PETACC8 3 (control arm) 78 64 37 XELOX NO1698 4 71 65 35 FOLFOX6m NSABP08 5(control arm) NCCTG 6 (control arm) 75 56 44 1 André T, J Clin Oncol. 2009; 2 de Gramont et al, lancet Oncol 2013 3 Taieb J et al, ESMO 2012 4 Haller D, J Clin Oncol 2011 5 Allegra CJ, J Clin Oncol 2011 6 Alberts SR et al, JAMA 2012

THÉRAPIES CIBLÉES

Résultats en situation métastatique et adjuvante dans cancer du côlon Agent/Classe Metastatique Response Δ PFS Δ Metastatic OS Δ Adjuvant DFS Δ Fluoropyrimidine 15-20% 4-6 mois 15% Oxaliplatine 20-25% 2-3 mois 5% Irinotecan Bevacizumab 0-10% 1-4 mois 0-4 mois Cetuximab (KRAS wt) 8% 2 mois

Combinaisons en adjuvant Les échecs DFS (HR) p value 5FU/LV ± irinotecan CALGB 89803 1 PETACC-32 ACCORD23 NR 0.90 1.11 0.80 0.106 0.42 Oxaliplatin and fluoroP ± Beva NSABP C084 AVANT (FOLFOX beva)5 AVANT (XELOX beva) 5 Oxaliplatin and fluoroP± cetuximab (Kras WT) US Intergroup 01476 PETACC 8 0.93 1.17 1.07 1.21 1.092 0.34 0.08 0.44 0.5583 1Saltz, et al, JCO 2007; 2Van Cutsem E et al, JCO 2009 3Ychou M et al, Ann Oncol 2009; 4Allegra CJ et al JCO 2010;5de Gramont et al, lancet Oncol 2013 6 Alberts SR et al, JAMA 2012; 7Taieb J et al, ESMO 2012 HR = hazard ratio

Time from randomization (years) DFS in AVANT: Cumulative Hazard Ratio (ITT Stage III) Hazard ratio FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev 1.4 1.2 1.15 1.12 1.13 1.13 1.11 1.08 1.02 1.0 1.00 0.8 0.63 0.61 0.6 0.4 0.2 0.0 1 1.5 2 2.5 3 Time from randomization (years) André Th et al, ASCO 2011

Les cellules métastatatiques indédectables 1 Evaluation radiologique 3 3 Résection Chirurgical de la tumeur Traitement Adjuvant 2 Ciblé la maladie indétectable Une Cellule Petit agrégat De cellules Micro-métastases Non vascularisés (Micro) métastases vascularisés Cellule Quiescente Cellule tumorale Circulatante Quelques cellules Sup à 1-2mm3 2mm3 < sensitivité and specificité Limites des techniques d’imagerie ~ 106 cells Sensitivité des agents anti-angiogenic

Pourquoi Bevacizumab actif à la phase métastatatique et non efficace en situation adjuvantedans le cancer du côlon? L’ induction de la “tumour cell dormancy” est elle possible? Il est propable que bevacizumab en inhibant l’ angiogéneses tumorale induit la “tumour cell dormancy”1 plus que la mort cellulaire Une conséquence de la “tumour cell dormancy”1 peut être la resistance à la chimiothérapie: des modèles expérimentaux ont montré que la dormancy pouvait protéger les cellules tumorales de la chimiotherapie3 1. Goss PE. Nat Rev Cancer 2010 2. Almog N. Cancer Lett 2010 3. Naumov GN. Clin Exp Metastasis 2009

Cellules métastatiques Est ce que EGFR est une cible appropriée quand les cellules subissent transition epithélio-mésenchymateuse EMT? Tumeur primitive Cellules métastatiques Metastases EGFR Cibles pour des médicaments  EGFR  pAKT  E-Cadherin  PI3K  Vimentin  IGF1R  EGFR  E-Cadherin  Vimentin Epithelial EMT

Colon Cancer Prospective The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer Prospective A Grottey and D Sargent Meta-Analysis d’études prospectives Comparant 12 vs 6 cycles de mFOLFOX 6 - l’étude Italienne TOSCA trial (A Sobrero) - l’étude SCOT (J Cassidy) - l’étude GERCOR-PRODIGE (T André, J Taieb) - une US Intergroupe CALGB/SWOG trial (R Schilsky, C Blanke) - une participation du Japon (T Yoshino, K Yamazaki) - Etude de non-inferiorité comparant 3 à 6 mois 10,500 patients ( puissance de 90%)/ 9000 patients inclus à ce jour - Avec un suivi de 3.5 ans et un suivi de 3 an minimum

CONCLUSIONS stade III

TT Adjuvant du cancer du colon Challenge pour le FUTUR Facteurs prono et prédictifs pour mieux sélectionner Selectionner thérapies de façon plus rationnelles Marquers Moleculaires (Micoy Arrays) FOLFOX4 FOLFOX6m XELOX Immunothérapie ? Chimio néo-àadj ? Bevacizumab Cetuximab TOXICITE Diminuer la Neurotoxicité Calcuim and magnesuim Racourcir la durée du tt 3 Mois ?) EFFICACITE SELECTION

Conclusion : traitement adjuvant Cancer Colon Stade III en 2012 Quel Standard ? Standard pour patients de moins de 70 ans - 12 cycles de mFOLFOX61 avec oxaliplatin stop en cas de neuropathie de grade 2 – 3 (en continuant avec sLV5FU2) - ou 8 cycles de XELOX2 (oxaliplatin 130 mg/m2 J1and capecitabine bid 1000 mg/m² x 2; J1-14/21) Standard pour les patients ≥ 70 ans - 5FU/LV (12 cycles de LV5FU2 simplified) ou 8 cycles de capecitabine (capecitabine 1000 à 1250 mg/m² x 2 14/jours) Option pour les patients ≥ 70 ans - mFOLFOX6 ou XELOX ? 1 André T, N Engl J Med 2004 2 Allegra CA, J Clin Oncol 2010 3 Haller D, J Clin Oncol 2011 4 Twelves,C et al. N. Engl. J. 2005 

Colon Cancer Stage II Sargent, et al. JCO 2009 Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9

Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances de survie et guérrit: evidence sur 20,898 patients avec Cancer du Colon Stage II CC 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 5.4% p=0.026 OS estimate Chirurgie seul 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) chirurgie + FU-based chimiotherapie 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 années CC=colon cancer OS=overall survival Sargent, et al. JCO 2009

Caractéristiques des patients QUASAR Study 5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622) Observation (n = 1 617) R OS stade II (Dukes B) Caractéristiques des patients 100   Chimo Observation 80 60 Stade II (Dukes B2) 92 % 92 % Chimiothérapie Observation 40 Colon 71 % 71 % 20 p = 0,04 Rectum 29 % 29 % FUFOL hebdo 49 % 49 % 2 4 6 8 10 Years Médian FU 4,6 Y 4,6 Y Chimiotherapy Observation OS at 5 ans 80,3 % 77,4 % Risk Relatif : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97) Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9

MSI pour stade II Facteur pronostic indépendant Facteur prédictif de non efficacité d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines Indispensable pour déterminer l’indication d’une chimiothérapie par fluoropyrimidines quelques soit les autres facteurs pronostics pour les stades II Techniques de détermination (pas de standard) - immuno-histochimie - PCR

Comment améliorer la sélection des patients Comment améliorer la sélection des patients? Facteurs influençant le pronostic des stades II Invasion Tumorale (T4) Perforation Occlusion ? T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou T3-T4N0 MSI : pronostic ≈ des stades I No. de GG examinés < 10-12 T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvais pronostic : pronostic ≈ des stades III MSS MSI Signature génomique: Score ? Invasion Lymphatique ? Veineuse Perineural ? Tumeur peu Différenciée ?

RESULTATS de QUASAR selon facteurs pronostics Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont des facteurs prédictifs Independent de Recurrence pour les Cancers du Colon de stade II Multivariate Analysis D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

Conclusion sur Traitement Adjuvant Stade II en 2013: Quel Standard ? Il faut le statut MSI en immunohistochimie ou en biologie moléculaire pour prendre une décision T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou si tumeur est MSI: pas d’indication à un traitement adjuvant T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvais pronostic* MSS: indication à un traitement adjuvant (fluoropyrimidines orales ou FOLFOX4) Le rapport bénéfice risque pour les stades II est essentiel *T4 ou perforation ou nombre de GG examinés <10 Discutable: embols lymphatiques ou engainements peri-nerveux, obstruction, tumeur peu différencié

CANCER DU RECTUM CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Pascal PIEDBOIS

CT adjuvante et K du rectum (1) Pas de preuve irréfutable de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante, - plus par l’absence ou le petit nombre d’études évaluant correctement cette question - que par l’existence de résultats négatifs - car grande majorité des essais : objectif fondé sur le rôle de la radiothérapie ou de l’AR-CT

CT adjuvante et K du rectum (2) Les « essais historiques » publiés avant 1990, les méta-analyses et l’étude QUASAR suggèrent qu’une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines (intraveineuse ou orale), en l’absence de traitement préopératoire, permet de diminuer le risque de récidive métastatique après chirurgie à visée curative d’un cancer du rectum de stade II ou III. Ce bénéfice semble similaire à ce qui est observé dans le cancer du côlon.

Conclusions CT adj et K du rectum Thésaurus national : discuter une CT adjuvante par fluoropyrimidines en cas de stade III à l’analyse anatomopath (pièce opératoire) et recommande une surveillance pour les stades II Malgré l’absence d’essai ayant évalué une CT adjuvante combinant fluoropyrimidines et oxaliplatine et par analogie au cancer du côlon, les protocoles FOLFOX4, FOLFOX6 modifié ou XELOX sont des options (avis d’experts) pour les stades III.

Nos Recommandations Chirurgie avec ECM – résection R0 Avis d’expert Evaluation du stade pré-opératoire : Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie T1-2N0 T3N0 et MRC > 1 mm T1-4 N+ T3T4N0 et MRC < 1 mm Option: RT 25 Gy ou RCT (5FU ou capécitabine) ou chirurgie directe RCT (5FU ou capécitabine) Chirurgie avec ECM – résection R0 Avis d’expert pT1-2N0 ypT0-2N0 pT3N0 ypT3-4N0 pT1-2N1 pT3-4N1 pTx-N2 ypTx-N1/N2 Surveillance Surveillance : MSI, T3 sans facteur de risque et 5FU ou capécitabine +/-oxaliplatine : T4, engainement péri-nerveux, emboles vasculaires ou lymphatiques, N+ très probable sur bilan initial, tumeur peu différenciée 5FU ou capécitabine Oxaliplatine + 5FU ou capécitabine Bachet JB et al , Bull Cancer. 2009 MRC : marge de résection circonférentielle RT : radiothérapie ECM : exérèse complète du mésorectum RCT : radio-chimiothérapie avec 5FU ou capécitabine

Merci de votre attention