Cancers du rectum réséquables Dr Florence Huguet Hôpital TENON 25/04/2013

Anatomie Haut rectum Moyen rectum Bas rectum sigmoïde point de réflexion péritonéale fascia recti muscle releveurs de l’anus Bas rectum mésorectum colonnes de Morgani sphincter externe sphincter interne canal anal marge anale

Principes du traitement Chirurgie d'exérèse : traitement de référence Tumeur moyennement radiosensible Après chirurgie : - rechute locale dans 25 à 50% des cas (85% si tranches de section atteintes) - rechute métastatique : 25% des cas  But de la radiothérapie : réduire le risque de rechute tumorale locale (moins de 5 % des rechutes locales sont curables) - impact sur la survie

Traitement néo-adjuvant : place de la radiothérapie ? Swedish Rectal Cancer Trial : 1168 patients RTE préop 25 Gy/5 fractions/5 jours puis chirurgie vs chirurgie p<0,001 P=0,004  amélioration significative à 5 ans du taux de rechute locale (11 vs 27%) et du taux de survie globale (58 vs 48%) dans le bras RTE Swedish Rectal Cancer Trial. NEJM 1997

Traitement néo-adjuvant : place de la radiothérapie ? Méta-analyse 2000 : 14 essais randomisés de RTE pré op. (6426 pts) Evènements O.R. Valeur du p SG à 5 ans Dukes B Dukes C Rechute locale Rechute métastatique Mortalité par cancer 0,67 0,76 0,49 0,71 0,004 0,03 < 0,001 0,54 Camma C et al. JAMA 2000

Traitement néo-adjuvant : place de la radiothérapie ? Méta-analyse du Colorectal Cancer Collaborative Group : 13 essais randomisés de RTE pré opératoire Réduction significative du risque de rechute à 5 ans 46% vs 53% Diminution du RR annuel de rechute locale de 46% (p= 0,00001) Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2001

Traitement néo-adjuvant : place de la radiothérapie ? Méta-analyse du Colorectal Cancer Collaborative Group : 13 essais randomisés de RTE pré opératoire Gain en survie globale de 3% à 5 ans (ns) Réduction du risque de décès par cancer de 22% si dose équivalente >30 Gy Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2001

Traitement néo-adjuvant : place de la radiothérapie ? Essai du Dutch Colorectal Cancer Group : 1748 patients 875 pts chirurgie seule avec excision du mesorectum contre 873 pts RTE pré opératoire (25 Gy/5F/5 jours) puis chirurgie  taux de rechute locale à 2 ans : 8,2 contre 2,4 % (p< 0,001)  pas d’impact sur la survie Kapiteijn E et al. NEJM 2001

Traitement adjuvant : place de la radiothérapie ? Méta-analyse du Colorectal Cancer Collaborative Group : 8 essais randomisés de RTE post-opératoire Réduction non significative du risque de rechute à 5 ans 53,8% vs 50,3% (ns) Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2001

Traitement néo-adjuvant ou adjuvant ? Essai suédois randomisé de Palhman et Glimélius (432 pts) RT pré op. RT post op. N pts Traitement Tx rechute locale Toxicité tardive digestive 217 25 Gy/5F/5J à J-7 13 % 5 % 215 60 Gy/30F/60J 22 % p = 0,02 14 % p < 0,01  RTE pré-opératoire > RTE post-opératoire Palhman L et al. Ann Surg 1990

Traitement néo-adjuvant ou adjuvant ? Chirurgie +/- ARCC post-op si R1-2 (phase III) RTE pré-op 25 Gy/5/5 puis chirurgie R MRC CR07 1350 pts À 3 ans RTE pré-op Pas de RTE pré-op p Rechute locale 4,4% 10,6% <0,0001 Survie sans récidive 77,5% 71,5% 0,013  RTE pré-opératoire > ARCC post-opératoire Sebag-Montefiore D et al. Lancet 2009

Traitement néo-adjuvant : place de la chimioradiothérapie ? Etudes n pts Recul médian (mois) Traitement (Gy) RCH (%) RL SSR SG Préserv sphinct Bujko 2006 EORTC 22921 FFCD 9203 316 T3-4 NxM0 1011 742 48 65 81 25/5F/5J vs 50,4/28F/38J + 5FU + LV 45/25F/34J idem + 5FU + LV 0,7 <0,001 16 5,3 < 0,0001 13,7 3,6 11,4 N.S. 11 17,1 9,6 16,5 0,004 8,1 58 56 54,4 56,1 55,5 59,4 67 66 64,8 65,8 67,9 67,4 61 50,5 52,8 41,7 42,3 Pas de différence en terme de survie mais augmentation du taux de RCH Bujko K et al. Br J Surg 2006 / Bosset JF et al. NEJM 2006 / Gérard JP et al. JCO 2006

Traitement néo-adjuvant : complications de la CRT Etude N pts Recul médian (mois) Traitement pré-op. Toxicité sévère aiguë (%) EORTC 22921 2006 FFCD 9203 1011 T3-4 N2M0 742 T3-4 NxM0 64 81 45 Gy vs 45 Gy + 5FU + LV 7 p<0,001 14 3 p<0,05 15 Très bonne compliance (RTE : 95-97%, CT : 78-82%) Pas de différence en terme de complications tardives post op. Bosset JF et al. NEJM 2006 / Gérard JP et al. JCO 2006

Traitement néo-adjuvant ou adjuvant ? Etude randomisée du German Rectal Cancer Study Group : T3-T4 et/ou N+ opérables Résultats à 5 ans ARCC pré op 50,40 Gy + 5FU n = 421 ARCC post op 45 Gy + 5FU n = 402 Valeur du p Survie globale Rechute locale Toxicité aiguë (grade 3 et 4) Toxicité tardive 76% 6% 27% 14% 74% 13% 40% 24% 0,8 0,006 0,001 0,01  ARCC pré-opératoire > ARCC post-opératoire Sauer R et al. NEJM 2004

Traitement néo-adjuvant : quelle chimiothérapie ? ACCORD 12 45 Gy + 5-FU 50 Gy + capécitabine + oxaliplatine R STAR-01 50,4 Gy + 5-FU 50,4 Gy + 5-FU + oxaliplatine R NSABP R-04 50,4 Gy + 5-FU ou capécitabine 50,4 Gy + 5-FU ou capécitabine + oxali R CAO/ARO/AIO 05 50,4 Gy + 5-FU 50,4 Gy + 5-FU + oxaliplatine R Gérard JP et al. JCO 2012 - Aschele C et al. JCO 2011 - Rödel C et al. Lancet Oncol 2012

Traitement néo-adjuvant : quelle chimiothérapie ? STAR-01 ACCORD- 12 NSABP-R04 CAO/ARO-04 N° Pts 720 596 1,608 1,265 Cum Dose Oxaliplatin 360 mg/m2 250 mg/m2 200 mg/m2 Dose RT (Gy) 50.4 45-50 50.4-55.8 Tox G3-4 7 v. 24% 11 v. 25% 6 v. 15% 22 v. 23% ypCR 16% 13 v. 19% 19 v. 21% 13 v. 17%* Sph Sav S 78% 75% 62% 88% Gérard JP et al. JCO 2012

Traitement néo-adjuvant : apport des thérapies ciblées Auteur Phase N pts RTE Chimio Thérapie ciblée Toxicité grade 3-4 Réponse T Réponse N Czito IJROBP 2007 I 11 50,4 Gy Capecitabine Oxaliplatine Bevacizumab Diarrhée 27% 1 IDM 45% 78% Willett ASCO 2007 I/II 22 5-FU Diarrhée 32% HTA 10% Cutanée 10% 54% 91% Arnold 60 Cetuximab Diarrhée 14% GB 6% 47% 58% Hong 40 Irinotecan Diarrhée 5% GB 10%

Traitement néo-adjuvant : intérêt d’une chimio néo-adjuvante ? Essai INOVA (phase II randomisée) 91 pts R RTE 45 Gy + 5-FUc + bevacizumab TME FOLOFOX4 + bevacizumab x 6 puis  Résultats en attente

Traitement néo-adjuvant : place de l’exérèse locale ? Essai GRECCAR 2 (phase III) T2-T3 RTE 50 Gy + capécitabine + oxaliplatine mauvais répondeurs (T résiduelle > 2 cm) TME (≤ 4 cm) bons répondeurs (T résiduelle ≤ 2 cm) exérèse locale  Inclusions terminées

Conclusions Bénéfice de la RTE pré-op sur la rechute locale Augmentation du taux de RCH grâce à la CRT pré-op (diminution du taux de rechute locale ?) Chimiothérapie adjuvante ? Schéma optimal de CRT à préciser : - dose ? - drogue(s) à utiliser ?

Principes du traitement Cancers du moyen et du bas rectum (pôle inférieur < 10 cm de la marge anale) Échoendoscopie rectale / IRM T1-T2 N0 T3-T4 et/ou N+ Chirurgie IRM Marge latérale > 1 mm Marge latérale ≤ 1 mm Radiothérapie Radiochimiothérapie Chirurgie Chirurgie