Les actualités dans la SEP Patrick Vermersch CHRU de Lille Douai, le 12 Février 2013

SEP: Définition De….à 2000: maladie inflammatoire et démyélinisante de la substance blanche De 2000 à ….: maladie inflammatoire, démyélinisante et dégénérative du SNC

L’environnement

Effet de la latitude sur la prévalence et l’incidence de la SEP en France (1) (L. Rumbach, Epidémiologie de la SEP en France. Communication orale, JNLF, 10 04 2006) 1. Livre blanc de la SEP (France), 2006 (d’après Vukusic et al., JNNP, 2003, pour la prévalence chez les agriculteurs), avec résultats analogues, concernant le gradient sud-nord, en 2004 sur des données plus complètes fournies par la CNAM à partir de 49 626 patients (Fromont et al., Dijon, ECTRIMS,2008)

Vitamine D et SEP A - Bases expérimentales et physio-pathologiques B - Données épidémiologiques et cliniques. Questions : 1. Latitude et SEP ? 2. Ensoleillement et SEP ? 3. Hypovitaminose D et SEP ? 4. Traitement par la vitamine D et évolution de la SEP ? 5. Faut-il doser la vitamine D chez les patients SEP ? Doit-on supplémenter ?

Effet protecteur de l’ensoleillement passé Cet effet protecteur vis-à-vis de la SEP était significatif quand celui-ci était intervenu entre les âges de 6 et 20 ans. Van der Mei et al., BMJ, 2003

Un taux sanguin élevé de vitamine D est associé à une diminution du risque de SEP 257 militaires US ayant une SEP + 514 militaires sujets contrôles ayant laissé un ou plusieurs échantillon(s) sanguin(s) entre 1994 et 2004, tous ayant été prélevés avant la date des premiers symptômes de SEP: P<0,01 N.S. Le sous-groupe de sujets blancs (schèma de gauche) ayant les taux de vitamine D les plus élevés avait un risque de SEP significativement inférieur par rapport au sous-groupe qui avait les taux les plus bas. Il n’existait pas de différences significatives chez les sujets noirs (à droite), mais les taux étaient en fait tous très bas dans les différents sous-groupes de ce deuxième type de sujets. Munger et al., JAMA, 2006

Taux de vitamine D chez les patients SEP : encore peu de données 40 patients finlandais (âgés de 36 ans) ayant une SEP en début d’évolution, avec un taux sanguin de vitamine D étudié au moment du diagnostic (ancienneté de la maladie de 2,6 années et EDSS à 1,5) Petits effectifs, mais étude contrôlée, avec taux significativement bas chez les patients en début d’évolution, en été (55 nmol/l chez les patients SEP vs 80 nmol/l chez les sujets contrôles) et chez les patients en poussée (45 nmol/l en poussée vs 55 nmol/l entre les poussées) Soilu-Häninnen et al., Mult Scler, 2005

Hypovitaminose D en France (moyenne d’âge générale de 50 ans) (carence: < 30 nmol/l) Prélèvements effectués au cours de l’hiver 1994-1995 Gradient Nord-Sud en France du taux sanguin moyen de vitamine D, le résultat le plus bas étant dans le Nord et le plus élevé dans le Sud-Ouest, avec corrélations significatives en fonction de la latitude et de l’ensoleillement moyen de ces régions. Moyenne générale du taux de vitamine D: 61 nmol/l (♂: 62; ♀: 60). A noter qu’une hypovitaminose D existe majoritairement aussi dans la population générale de tous les pays tempérés (USA = 75 nmol/l en moyenne générale; Canada = 61 nmol/l; Grande-Bretagne = 51 nmol/l; Nouvelle-Zélande = 49 nmol/l), mais non dans les pays tropicaux, où les taux moyens des populations générales dépassent habituellement les 100 nmol/l. Chapuy et al. (Hôpital Edouard Herriot, Lyon), J Clin Endocrinol Metab, 1996

Taux sanguin de vitamine D de la population normale vs prévalence de la SEP dans 9 régions françaises* 40 50 60 70 80 90 100 Vit. D (nmol/ml) Prévalence (p. 100 000) = ll ● Région Nord Région Sud Paris P < 0.02 * Corrélation (Spearman) à partir des données du Livre Blanc de la SEP et de Chapuy et al., 1996

Facteurs environnementaux et risque évolutif de la SEP: la vitamine D Ascherio et al. 2012 (Méta-analyse de 14 études, Ann Neurol, 2006

Doit-on doser la vitamine D chez les patients SEP? Doit-on supplémenter? Recommandations Même s’il existe un rationnel expérimental important, il n’y a néanmoins pas encore d’études cliniques montrant un impact de la supplémentation en vitamine D sur la SEP. Au regard de la littérature sur ce sujet et en attendant des études plus concluantes, un déficit en vitamine D chez les patients SEP peut être recherché et devrait être de toute façon traité quand il est avéré: en effet, il existe une indication médicale générale à corriger toute carence ou isuffisance vitaminique observée. En cas de cures répétées par dérivés corticoïdes et immunosuppresseurs, il est fortement recommandé de doser la vitamine D et de supplémenter en cas d’insuffisance.

Obésité: facteurs de risque de SEP

Tabac Facteurs de risque indépendant SEP plus évolutive

Rôle du virus Epstein-Barr

Perte de 10 ans d’espérance de vie Courbe de survie et cause de décès chez des patients danois atteints de SEP Perte de 10 ans d’espérance de vie

L’IRM

IRM de la SEP

Temporal horn: the hat sign Ovoid U fibers Suggestive of MS… Corpus callosum DIR sequences Aspect and location Temporal horn: the hat sign

Brain stem and cerebellum: aspect and location Pons Peduncles MLF Cerebellum FLAIR or spin echo T2 or both?

Differential diagnosis Focal Tumor Vasculitis Tumor ADEM Vascular Leucoencephalopaties Inflammatory Symmetrical extensive

Extensive demyelinating lesions Tourbah et al SFN 2006 Nodular Atypical Baloïd Infiltrative Pseudo-leucodystrophic

MRI: spinal cord in MS PSIR sequence Poonawalla et al., 2008

Progressive atrophy in early MS

Cortex !!! Type III Type IV Type I Type II

(Calabrese et al, Arch Neurol 2009) DIR CORTICAL LESIONS CONTRIBUTE TO DISABILITY (Calabrese et al, Arch Neurol 2009)

MTR - tractographie Pagani et al., 2005 Traboulsée et al., Mult Scler 2003

Restauration de la fonction: compensation Go no go Récupération ne veut Pas dire réparation

L’immunopathologie

SEP: maladie auto-immune Nerf Barrière sang-cerveau Lymphocyte T Lymphocytes IL-2 TNF alpha Plasmocytes APC Lymphocyte B Anticorps complement The immunopathogenesis of multiple sclerosis involves a complex series of events, beginning in the peripheral nervous system, crossing the blood–brain barrier and ending in the destruction of myelin in the central nervous system (CNS). Autoreactive T-cells enter the CNS and initiate a cascade of events, including activation of further T-cells, B-cells and other immune cells, leading to inflammation, demyelination and axonal damage.

Les lésions Inflammation Démyélinisation Lésions axonales

Follicules lymphoïdes dans la SEP Magliozzi et al., 2007

Follicules lymphoïdes- atteinte corticale

Hétérogénéité histologique de la SEP Lucchinetti et al., 2000

Le diagnostic de la SEP Le Médecin, Samuel Luke Fildes, 1891

CHRU de Lille SEP: signes cliniques

Je ne vois pas bien…

Je ne marche pas bien… Paraparésie plus spastique …que déficitaire Myélopathie partielle Forme progressive…

Mon équilibre n’est pas bon…

Mes gestes sont imprécis…

Urgences…

Troubles digestifs - anorectaux

Je suis…moins performant

J’ai des fourmis…J’ai mal…

Troubles paroxystiques Spasmes toniques volontiers kinésigéniques

Symptômes non physiques Multiples Souvent au devant de la scène Diminuant la qualité de vie Source de handicaps

Troubles non physiques La fatigue Les troubles cognitifs: 40-60%, mémoire Attention, concentration, évolutifs, peu corrélés aux autres signes Dépression, anxiété, apathie,…

Dépression, anxiété,…

Diagnostic de la SEP Sensitivity Specificity McDonald 2001 47.1 91.1 60 87.8 McDonald 2010 71.8 87.6

Diagnostic de la SEP

Agir tôt dans l’évolution de la maladie Il y a quelques années, on traitait après plusieurs poussées. Or, on a montré que c’est l’inflammation qui détruit la myéline puis les neurones et conduit au passage à la forme progressive de la maladie. Il faut donc agir sur l’inflammation. Y a t il un moment opportun pour agir sur cette inflammation? La réponse est oui : il faut agir le plus tôt possible. Car plus on agit tôt plus on optimise le bénéfice du traitement. Agir tôt puisque tout se joue pendant la phase inflammatoire Une évolution conceptuelle

FORMES CLINIQUES DE LA SEP Bénigne Récurrente / Rémittente Secondairement progressive Primaire progressive

SEP: Lésions et évolution de la maladie Secondary Progressive Pre- Clinical CIS Relapsing Remitting Transitional Time Window for Early Treatment First Clinical Attack Axonal Loss Clinical Threshold Demyelination Inflammation

Facteurs généraux du pronostic FAVORABLES Début « jeune » Début par : névrite optique, paresthésies Forme à poussées Peu de poussées (2 premières années) Délai long pour EDSS 3 IRM sub-normale PEJORATIFS  Début « tardif » (> 40 ans) Début par : signes moteurs, cérébelleux ou multifocaux Forme progressive Nombreuses poussées Délai court pour EDSS 3 IRM très anormale Confavreux C, et al. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126:770-82. Brex PA et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002; 346(3):158-64.

Approche multidisciplinaire (G-SEP) Neurologue Infirmières Urologue Kinésithérapeute Ophthalmologiste Patient Médecin du travail Cette meilleure prise en charge du patient a ouvert la communication entre patient et soignant pour l’aider à sortir du tabou et lui permettre de poser toutes les questions autour de sa maladie. Assistante sociale Psychologue/ Psychiatre Médecin Généraliste

Les traitements de fond (actuels) Traitements de fond classiques : immunomodulateurs Interféron ß-1b : Betaféron® injection SC 1 jour/2 Interféron ß -1a : Avonex® injection IM 1 fois par sem Rebif® injection SC 3 fois par sem Glatiramère : Copaxone® injection SC tous les jours Autre traitement : immunosuppresseur Mitoxantrone : Elsep® perfusion IV mensuelle, 6 max Natalizumab: Tysabri ® Perfusion IV / 4 semaines Fingolimod: Gilenya®  PO 0,5 mg/j 4 traitements de fond classiques : les immunomodulateurs. Un traitement d’exception réservé aux formes très agressives de la maladie et limité dans le temps à 6 perfusions : la mitoxantrone. L’intérêt des traitements de fond classique est double…

Comparison of Relapse Rate Reductions Data From Respective Pivotal Trials* 70 68% P<0.001 60 54% 50 P<0.001 P<0.001 40 Relapse Rate Reduction vs Placebo (%) 34% 32%† 32% 29% 29% P=0.0001 30 P=0.002† P<0.001 P=0.055 P<0.001 20 10 Natalizumab IM IFNβ-1a Betaseron Glatiramer Acetate SC IFNβ-1a 22 μg tiw SC IFNβ-1a 44 μg tiw Fingolimod O.5mg *Results (intent to treat) from separate clinical studies cannot be directly compared; †for patients completing 2 years in the study. IM=intramuscular; IFNβ=interferon beta; SC=subcutaneous. Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004; Jacobs et al. Ann Neurol. 1996;39:285; IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655-661; Betaseron package insert. Emeryville, CA: Chiron Corporation; 2003; Johnson et al. Neurology. 1998;50:701-708; Copaxone package insert. Bloomington, IN: TEVA Neuroscience, Inc.; 2004; PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352:1498-1504; Rebif package insert. Rockland, MA: Serono, Inc; 2005; Kappos et al., 2010 59

Impact of Therapies on Disability Progression Data From Respective Pivotal Trials 60 54% 50 24 weeks 42% 40 37% 12 weeks 24 weeks 30% Disability Progression (%) Reduction in Sustained 30% 30 24% 24%* 12 weeks 12 weeks 20 24 weeks 12 weeks 12%* 10 12 weeks Natalizumab1 IM IFNb-1a2 SC IFNb-1a 44 µg3,4 IFNb-1b5 Glatiramer Acetate6 Fingolimod O.5mg Disability progression: 1 point Expanded Disability Status Scale (EDSS), sustained as noted; relative to placebo; over 2 years. *P=NS; IM=intramuscular; SC=subcutaneous. 1. Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354:899–910; 2. Jacobs LD et al. Ann Neurol. 1996;39:285–294; 3. PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352:1498–1504; 4. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. REBIF summary of product characteristics; 2005; 5. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655–661; 6. Johnson KP et al. Neurology. 1995;45:1268–1276.

Et traitements futurs… Traitement de fond par voie orale Tériflunomide (Aubagio®) BG12 (Laquinimod) Les nouveaux anticorps monoclonaux Alemtuzumab (Lemtrada®) Ocrelizumab Daclizumab Les nouveaux traitements symptomatiques Fampridine Sativex Botox

SEP: maladie auto-immune Interféron β, Glatiramère Interféron β, Glatiramère Nerf Barrière sang-cerveau Lymphocyte T Tysabri X X Lymphocytes TNF alpha Plasmocytes X APC Lymphocyte B Anticorps complement The immunopathogenesis of multiple sclerosis involves a complex series of events, beginning in the peripheral nervous system, crossing the blood–brain barrier and ending in the destruction of myelin in the central nervous system (CNS). Autoreactive T-cells enter the CNS and initiate a cascade of events, including activation of further T-cells, B-cells and other immune cells, leading to inflammation, demyelination and axonal damage. Alemtuzumab Ocrelizumab … Gilenya Gilenya

SEP: maladie auto-immune Nerf Barrière sang-cerveau Lymphocyte T Lymphocytes TNF alpha Plasmocytes APC Lymphocyte B Anticorps complement The immunopathogenesis of multiple sclerosis involves a complex series of events, beginning in the peripheral nervous system, crossing the blood–brain barrier and ending in the destruction of myelin in the central nervous system (CNS). Autoreactive T-cells enter the CNS and initiate a cascade of events, including activation of further T-cells, B-cells and other immune cells, leading to inflammation, demyelination and axonal damage. Lymphocytes régulateurs Daclizumab

SEP: maladie auto-immune Nerf Barrière sang-cerveau Lymphocyte T Lymphocytes TNF alpha Plasmocytes APC Lymphocyte B Anticorps complement The immunopathogenesis of multiple sclerosis involves a complex series of events, beginning in the peripheral nervous system, crossing the blood–brain barrier and ending in the destruction of myelin in the central nervous system (CNS). Autoreactive T-cells enter the CNS and initiate a cascade of events, including activation of further T-cells, B-cells and other immune cells, leading to inflammation, demyelination and axonal damage. Anti-Lingo1

Tysabri et risque de LEMP Environ 300 cas (monde) Sur plus de 100000 patients Virus JC Facteurs de risque: -Porteur du virus (anticorps anti JC+) -Durée de traitement > 2 ans -Utilisation antérieure d’immunosuppresseurs

Risque cardiovasculaire Lymphopenie et infections Gilénya: risques Risque cardiovasculaire Oedeme maculaire Bradycardie Block AV Lymphopenie et infections Tératogénicité ? Approx 6 sem pour normalisation des lymphocytes Ne pas utiliser des vaccins vivants atténués 66

Alemtuzumab (Lemtrada) CARE-MS I & II Taux de poussées Years 0–2 0.39 0.18 Reduction: 55.5% p<0.0001 Adjusted ARR (95% CI) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CARE-MS I Anti-CD52 12 mg/day (n=376) SC IFNβ-1a (n=187) Years 0–2 0.52 0.26 Reduction: 49.4% p<0.0001 Adjusted ARR (95% CI) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CARE-MS II Anti-CD52 12 mg/day (n=426) SC IFNβ-1a (n=202) 1. Coles AJ et al. ECTRIMS 2011; 2. Cohen JA et al. AAN 2012

Alemtuzumab (Lemtrada) CARE-MS I & II Alemtuzumab (Lemtrada) Handicap HR: 0.70 p=0.22 CARE-MS I Percentage of Patients with SAD 25 15 10 5 20 3 6 9 12 18 21 24 Follow-Up Month 8.0% 11.1% HR: 0.58 p=0.0084 Percentage of Patients with SAD 25 15 10 5 20 CARE-MS II 3 6 9 12 18 21 24 Follow-Up Month 12.7% 21.1% SC IFNβ-1a SC IFNβ-1a Anti CD52 mAb 12 mg/day Anti CD52 mAb 12 mg/day Diminution De 42% Although fewer alemtuzumab patients (8% vs 11%) experienced sustained worsening in their disability, the results were not statistically significant. The rates of disability accumulation in the alemtuzumab arm were similar to the phase 2 results (6% in CAMMS 223 vs 8% in CARE-MS I), though there were many fewer sustained accumulation of disability events in the IFN arm (11% in phase 3 CARE-MS I vs 19% in CAMMS223). [Wray, CMSC 2011] SAD is defined as a ≥1 point increase in EDSS lasting ≥6 months (or ≥1.5 point increase if baseline EDSS=0) 1. Coles AJ et al. ECTRIMS 2011; 2. Cohen JA et al. AAN 2012

X X X Neurone Lymphocyte B Rôle des lymphocytes B Rituximab Ocrelizumab Anticorps X X

Anti-CD20 (Ocrelizumab)

Anti-Lingo1: bloquer Lingo1 augmente les capacités de remyélinisation Cuprizone Lysolecithin Control mAb Anti-LINGO-1 * EAE Axones remyélinisés Anti-Lingo1: bloquer Lingo1 augmente les capacités de remyélinisation

Formes progressives Fingolimod (Gylénia) Natalizumab (Tysabri) Ocrelizumab GSK1100034 Anti-Lingo1 Masitinib

Traitement plus personnalisé

Traitements des symptômes Toxine botulique Fampridine

SEP et stress SEP et infections SEP et vaccinations SEP et grossesse

La SEP est la seule maladie chronique de l’adulte jeune ne nécessitant pas de précautions majeures dans la vie quotidienne Mais une adaptation de la vie « précédente » est absolument nécessaire.

ce qui concerne l’avenir L’art de la prophétie est extrêmement difficile surtout en ce qui concerne l’avenir Mark Twain (1835-1910)