Simone Gnoatto, Alexandra Dassonville, Pascal Sonnet Principales molécules dans le genre Ilex: implications thérapeutiques et hémisynthèses Simone Gnoatto, Alexandra Dassonville, Pascal Sonnet Programa de Pos-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Farmacia, UFRGS, Porto Alegre, Brésil. EA-3901-DMAG, Facultés de Médecine et de Pharmacie, Laboratoire de Chimie Organique, UPJV, Amiens, France. 20/01/2006

Ilex dumosa Ilex paraguariensis Ilex affins Ilex argentina Ilex brevicuspis Ilex buxifolia Ilex chamaedryfolia Ilex dumosa Ilex paraguariensis Ilex psammophila Ilex pseudobuxus Ilex taubertiana Ilex theesans « maté » boisson traditionnelle propriétés stimulantes Xanthines Genre Ilex Flavonoïdes : Saponosides : 11 structures connues Gnoatto, Master, 2002. Gosmann et al. J. Nat. Products, 1995.

Forme libre de l’acide ursolique dans Ilex paraguariensis: Mendive, J.R. J. Org. Chem., 5, 235-237, 1940. dérivés glycosilés = saponines Matesaponine 1 Gosmann, G. et al., J. Nat. Prod., 52, 1367-1370, 1989. Matesaponine 2 Matesaponine 4 Matesaponine 3 Gosmann, G. et al., J. Nat. Prod., 58, 438-441, 1995.

Matesaponine 5 Kraemer, K. H., et al. Phytochemistry, 42, 1119 – 1122, 1996. Martinet, A., et al., Phytochemical Analysis, 12, 48-52. 2001. Guaiacine B Guaiacine B Nudicaucine C Nudicaucine C

J1 J3 a et b J2 Serie J Schenkel, E. P., et al., Journal of the Brazilian Association for the Advancement of Science, 49, 315-320, 1997.

La recherche sur l’acide ursolique et l’acide oléanolique R1=H, R2=CH3, acide oléanolique R1= CH3, R2=H, acide ursolique La recherche sur l’acide ursolique et l’acide oléanolique 700 articles publiés la dernière décennie L’isolement et la purification Des modifications chimiques Des études sur la pharmacologie et la toxicologie Liu, J. J. Ethnopham., 100, 92-94, 2005.

Implications thérapeutiques

Review 1995: anti-inflammatoire (acide oléanolique-1969) 6 articles (acide ursolique-1985: Pyiola rotundifolia) 3 articles mécanisme: inhibition de la liberation de l’histamine, de la lipo-oxygènase et de la cyclo-oxygenase, de l’élastase. 9 articles. hépatoprotectrice (acide oléanolique-1975: Swertia mileensis), 11 articles (acide ursolique-1986: Sambucus chinensis), 13 articles, études in vitro, in vivo et cliniques; mécanisme: inhibition enzymatique au niveau du cytochrome P-450 et  de la production de composés antioxydants (MT, Zn, glutathione...). cytotoxique/antitumorale (acide ursolique et oléanolique-1993: Ligustrum lucidium) 15 articles: mécanisme: inhibition de la mutagenèse causée pour les benzopyrenes, les aflatoxines, le TPA; toxique pour les cellules leucémiques antimicrobien, antiulcère, antidiabétique, antihyperlipidémique... Liu, J., J. Ethnopharm., 49, 57-68, 1995.

Activité antitumorale de l’acide ursolique cellules concentration référence Mdt 4 (80% d’inhibition) (leucémie lymphoblastique) U937 (95% d’inhibition) (leucémie monoblastique) 5 µg/ml* (0,1 mM) * oléanolique est inactive Ureck, K. et al., J. Pharmacy and Pharmacol., 57, 101-109, 2005. HL-60 (leucémie) BGC (cancer gastrique) Bel-7402 (hépatocarcinome) 72 µg/ml (1,6 mM) 53,7 µg/ml (1,16 mM) 45 µg/ml (0,98 mM) Ma, C.-M. et al. European J. Med. Chem., 40, 582-589, 2005. B16 (melanome de souris) 10 µM Es-Saady, D. et al. Cancer Letters, 106, 193-197, 1996. HepG2 (hépatocarcinome) 30 µM Kim, D-K., et al. Int. J. Cancer, 87, 629-636, 2000. ED50

Activité hepatoprotectrice de l’acide ursolique essai concentration référence Souris Wistar In vivo 20 mg/Kg/jour, 30 jours Saravanan, R. et al.,Life Science,78,713-718, 2006. MT induction In vitro 20 µM acide ursolique Jeong, H.G. et al., Tox. Letters, 155, 369-376, 2005. 50 µM acide oleanolique Kim, J.Y., et al. Biochem. Bioph. Res. Comm., 325, 792-797, 2004.

Activité antileishmania in vitro de l’acide ursolique et de l’acide oléanolique extraits d’espèces de Salvia Acide ursolique Acide oléanolique Amastigote = chez l’homme Promastigote = chez le moustique Tan, N. et al. Phytochem., 61, 881-884, 2002.

Activité antileishmania (leishmania amazonensis) in vitro de l’acide ursolique et de l’acide oléanolique extraits de Pourouma guianensis Torres-Santos, E.C. et al. Phytom., 11, 114-120, 2004.

Activité antipaludique in vitro de l’acide ursolique et de l’acide oléanolique extraits d’Uopaca nitida K1=36,5µg/ml 88,8 µg/ml T9-96=28,0 µg/ml 70,6 µg/ml K1 = na 19,6 µg/ml T9-96 = na 25,9 µg/ml P. falciparum K1 (résistant) et T9-96 (sensible) Steele, A. et al. J. Ethnopham., 88, 275-277, 1999.

Activité antipaludique in vitro de l’acide ursolique et de l’acide oléanolique extraits de Gardenia saxatilis P. falciparum K1 (résistant) Suksamrarn, A. et al. J. Ethnopham., 88, 275-277, 2003.

Dérivés hémisynthètiques

Dérivés oxydes de l’acide ursolique: Mezzetti, T. et al., J. Org. Chem., 20, 244-252, 1965.

Activité anti-inflammatoire des dérivés de l’acide oléanolique In vitro sur macrophages Inhibition de la production NO Hydrocortisone 0,015µM 6µM a:CH2N2/Et2O,THF, b:Jones, c: PhSeCl/ AcOEt, 30%H2O2/THF, d:LiI/DMF, h: Ac2O/py, i: CrO3/py/CH2Cl2, j: KOH/MeOH, l: 30%H2O2/AcOH, m:Br2/HBr/AcOH 0,9 µM 1,8 µM Honda, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters, 7, 1623-1628, 1997.

Activité anti-inflammatoire des dérivés de l’acide oléanolique 0,4 nM In vitro, sur macrophages = Inhibition de la production du NO Dexamethasone 0,3 nM Honda, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters, 8, 2711-2714, 1998.

Activité anti-inflammatoire des dérivés de l’acide oléanolique b: LiI/DMF, c: HCO2Et/NaOMe/PhH, d: NH2OH.HCl/aq EtOH, e: NaOMe:Et2O/MeOH, f: PhSeCl/AcOEt, 30%H2O2/THF, In vitro sur macrophages = Inhibition de la production du NO Hydrocortisone 0,015µM Honda, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 3429-3434, 1999.

Activité cytotoxique des dérivés de l’acide oléanolique et de l’ursolique 0,7 µM/0,3 µM >5 µM/>5 µM 1,5 µM/2,4 µM IC50 sur cellules NRP.152 Finlay, H.J., Bioorg. Med.Chem. Letters, 7, 1769-1772, 1997.

Activité cytotoxique de dérivés indoles de l’acide oléanolique <5 µM <5 µM Finlay, H.J., 2002.

Activité cytotoxique de dérivés de l’acide ursolique Ma, C-M., et al., European J. Med. Chem.40, 582-589, 2005.

Activité cytotoxique de dérivés de l’acide ursolique Ma, C-M., et al., European J. Med. Chem.40, 582-589, 2005.

promoteurs du transport percutane de la progesterone                  13 et 15 (2x plus activités que le Azone®) Zaprutko, L., Bioorg. Med. Chem. Letters, 14, 4723-4726, 2004.

Réduction et expansion du cycle A: Garcia-Granados, A. et al., J. Org. Chem., 68, 4833-4844, 2003.