Grippe Variations des Vaccins ou de la Maladie ? Robert Cohen

Etes vous vaccinés contre la grippe Non Oui cette année Oui les années précédentes

Vaccinez vous vos enfants à risque contre la grippe Vaccinez vous vos enfants à risque contre la grippe ? (maladies chroniques dont asthmatique sous traitement de fond) Non pas du tout Oui tous Oui beaucoup Oui très peu

Les deux

Importance de la grippe chez l’enfant Taux d’attaque >> élevé que chez l’adulte Diagnostic clinique le plus souvent impossible Autres virus Infections bactériennes (bactériémies occultes, pneumopathies, sinusite) Cause importante de prescription d’antibiotiques Fréquence des complications (…le plus souvent bénignes) Rôle majeur dans la diffusion de la maladie chez l’adulte Taux d’hospitalisation élevé (<2 ans) Hospitalisations attribuées à la grippe en fonction de l’âge Maleutic-Neuzil. NEJM 2000 ; 342 : 225 Transmission du virus facilitée à + 5 et 30% d’hygrométrie

Décès associés à la grippe chez l’enfant aux USA, 2003–2004 Age Median 3 ans 63% < 5 ans 47% sains Bhat N Engl J Med. 2005;353;2559–67

Les vaccins contre la grippe Le virus de la grippe est une cible mouvante conduisant à reformuler les vaccins contre la grippe annuellement L’efficacité des vaccins proposés varie d’une année sur l’autre, en fonction de la souche et des vaccins, du terrain. Chez l’adulte : 80% (IC95% 56-91) lorsque les souches vaccinales correspondent bien au virus circulant 50% (IC95% 27-65) lorsque ce n’est pas le cas Voir bcp moins Jefferson. Cochrane Database of Systelmatic review 2007, Issue 2

Les vaccins contre la grippe L’efficacité des vaccins antigrippaux après 65 ans est discutée (immunosénescence)…même si personne (pour l’instant) ne remet en cause les recommandations vaccinales L’effet « troupeau » est indispensable à l’effectiveness des vaccins antigrippaux

Les vaccins contre la grippe Disponibles (inactivés, non adjuvés) Virus entier inactivé Particules virales fragmentées (mieux tolérés) Vaxigrip® Mutagrip® Fluarix® Immugrip® Sous unitaire ou antigènes de surface (+ immunogène chez les sujets naifs ?) Influvac® Agrippal® Prochainement sur le marché Vaccin nasal vivant = Fluenz Tetra ® En cours d’évaluation Vaccin adjuvanté (MF59) = Fluad®

Les vaccins contre la grippe Pas de corrélations clairement établies entre immunogénicité et efficacité corrélation chez l’adulte et l’enfant plus grand pas chez le sujet âgé Efficacité globalement meilleure sur les virus A que B (ajout d’une deuxième souche B) L’efficacité des vaccins antigrippaux actuels avant 5 ans est de l’ordre de 50% Leur efficacité clinique chez les sujets de 6 mois-2ans n’est pas clairement démontrée Jefferson Cochrane database of systematic reviews

Les vaccins contre la grippe Efficacité avant 2 ans Aux USA, l’ACIP recommande la vaccination annuelle de tous les enfants âgés de 6 à 24 mois depuis 2004-2005 Pas d’étude prospective randomisée évaluant l’efficacité clinique avec les vaccins inactivés, en particulier pour la prévention des hospitalisations Efficacité sur ? Décès Hospitalisations Consultations aux urgences Consultations en ville Syndromes fébriles et/ou respiratoires Transmission de la grippe Pas de preuve que la vaccination des jeunes enfants réduisent un de ces paramètres Jefferson. Cochrane database of systematic reviews 2008, issue 2.

Le développement de nouveaux vaccins anti-grippaux plus efficaces est souhaitable

Fluenz Tetra® tétravalent (A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria et B/Yamagata ) Une innovation thérapeutique : mécanisme de protection unique mimant l’infection naturelle seul vaccin grippal vivant atténué voie d’administration : pulvérisation intranasale dont on peut attendre un impact en terme de couverture vaccinale tétravalent (A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria et B/Yamagata ) AMM Européenne le 6 décembre 2013 Avis Haut Conseil de la Santé Publique le 10 juillet 2014 .

La réplication dans les cavités nasales entraine la réponse immune Réplication au sein de la muqueuse Statut immunitaire après 10-14 jours Spray nasal Temperature sensitive No replication in lungs ~ 33C poumons ~ 37C Activation du système immunitaire Anticorps systémique IgG Réaction immune cellulaire IgA muqueuse Thermosensibilité Pas de réplication dans les poumons Protection importante et prolongée Lungs ~ 37C Poumons ~ 37C Assessment report Fluenz, 2011-09-26 Beyer WE et al. Vaccine 2002;20:1340–1353. Hoft DF et al. J Infect Dis 2011;204:845–53. 14

Efficacité versus placebo 5 études randomisées studies Any strain: 87% (95% CI: 83–91) A/H1N1: 87% (95% CI: 78–93) A/H3N2: 86% (95% CI: 79, 91) B: 93% (95% CI: 83, 97) 20 40 60 80 100 Vaccine efficacy, % Individual study Meta-analysis 20 40 60 80 100 Vaccine efficacy, % CI, confidence interval; LAIV, live attenuated influenza vaccine Adapted from Ambrose CS et al. Vaccine 2012;30:886–892. 15 15

Efficacité versus TIV 3 études randomisées ; toutes souches confondues 54,9% réduction (95% CI: 45,4–62,9) 52,7% réduction (95% CI: 21,6–72,2) 31,9% réduction (95% CI: 1,1–53,5) TIV LAIV n=3936 n=3916 n=1035 n=1050 n=1115 n=1114 CI, confidence interval; LAIV, live attenuated influenza vaccine; I Resp : infection respiratoire; TIV, injectable vaccine Belshe RB et al. N Engl J Med 2007;356:685–696. Ashkenazi S et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25:870–879. Fleming DM et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25:860–869. 16

Délai entre 1er vaccin et grippe confirmée (mois) Une augmentation de l’efficacité au cours du temps Efficacité relative après vaccination par LAIV vs TIV 0 à 4 mois Efficacité relative (95% CI): 34% (3–55) >4 à 8 mois Efficacité relative (95% CI): 62% (42–76) 4 3 TIV LAIV Incidence, % 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Délai entre 1er vaccin et grippe confirmée (mois) Dans chacune des 3 études, l’efficacité relative du LAIV augmente pour les souches correspondant au virus grippal en circulation pour la saison au cours du temps. CI, confidence interval; LAIV, live attenuated influenza vaccine; TIV, traditional injectable vaccine Adapté de Ambrose CS et al. Pediatr Infect Dis J 2010;29:806–811. 17

Protection contre les OMA (Otites Moyennes Aigues) : Enfants 24-83 mois Incidence, % 91,4% réduction (95% CI: 83,8- 95,6) 61,7% réduction (95% CI: 20,9 – 82,7) 3.5% 3.0% Placebo LAIV 3.0% TIV 2.5% 2.0% 1.5% 1.0% 1.0% 0.4% 0.5% 0.3% 0.0% LAIV vs placebo LAIV vs TIV 6 études LAIV (n=4278) vs placebo (n=2784) 2 études LAIV (n=2872) vs TIV (n=2903) Block SL , Pediatr Infect Dis J, 2011; 30:203-07, 18 18 18

Tolérance du LAIV comparé au placebo ; J0-J10 Enfants de 2-17 ans : effets signalés sur demande 70 * LAIV dose 1 (n=3245) Placebo dose 1 (n=1994) LAIV dose 2 (n=2503) Placebo dose 2 (n=1702) 60 50 40 Incidence, % 30 * 20 * * 10 Toux Irritabilité Frissons ≥38.0C ≥39.0C ≥40.0C Rhinorrhée/ congestion nasale Maux de tête Vomissements Mal de gorge Perte d’appétit Baisse de l’activité Douleurs musculaires Douleurs abdominales Fièvre *Difference statistiquement significative (p<0.05) LAIV : live attenuated influenza vaccine Ambrose CS et al. Influenza Other Respi Viruses 2011;5:389-397. 19 19

Tolérance du LAIV comparé au TIV ; J0-J10 Enfants de 2-17 ans : effets sollicitéq 70 LAIV dose 1 (n=4147) TIV dose 1 (n=4182) LAIV dose 2 (n=2230) TIV dose 2 (n=2270) * 60 50 * 40 Incidence, % 30 20 * 10 Toux Frissons ≥38.0C ≥39.0C ≥40.0C Irritabilité Perte d’appétit Maux de tête Baisse d’activité Vomissements Mal de gorge Rhinorrhée/ Congestion nasale Douleurs abdominales Douleurs musculaires Fièvre *Difference statistiquement significative (p<0.05) LAIV : live attenuated influenza vaccine ; TIV : trivalent inactivated vaccine Ambrose CS et al. Influenza Other Respi Viruses 2011;5:389-397. 20 20

Episodes de respiration sifflante après vaccination Pourcentage d’épisodes de respiration sifflante dans les 42 jours suivant la vaccination LAIV TIV Percentage d’enfants avec sifflements significatifs * Adapté de Belshe R et al, Vaccine 2008 21 21

Hospitalisation rates by age through 180 days following vaccination Hospitalisation rates in children following vaccination Rates of hospitalisation for any cause were higher amongst LAIV recipients aged 6–11 months*, with no increase in children aged ≥12 months Hospitalisation rates by age through 180 days following vaccination 1 2 3 4 5 6 7 6–11 12–23 24–35 36–47 48–59 Age (months) Incidence (%) Adapted from Belshe RB et al, 20071 p=0.002 TIV LAIV *LAIV is not approved for children under 24 months of age (please consult the SmPC / PI for more information) LAIV, live attenuated influenza vaccine; TIV, traditional injectable vaccine Belshe RB et al. N Engl J Med 2007;356:685–696. 22

Une tendance à la diminution de l’incidence cumulée de la grippe et de ses conséquences dans les zones pilotes - 2013-2014 Données cumulées < 4ans 4-11 ans > 11 ans ILI /100 000 hab % d’échantillons positifs pour virus grippe % d’admissions codées respiratoires % d’hospitalisations pour grippe/100 000 hab % d’échantillons positifs pour virus grippe EDSSS: Emergency Department Sentinel Surveillance System; RCGP: Royal College of General Practitioners; SMN: Sentinel Microbiology Network; USISS: UK Severe Influenza Sentinel Surveillance System. 52,5% de couverture vaccinale en moyenne –zones pilotes 4-11 ans Pebody RG et al. Euro Surveill. 2014; 19(22):pii=20823. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20823.

Plus de 10 ans d’utilisation aux États-Unis Actuellement plus de 15 millions de doses distribuées annuellement Une expérience large suite à une recommandation pour la prévention de la grippe chez l’enfant dans de nombreux pays Population Pays Âge Recommandation Année Enfants* sains États-Unis 2 à 17 ans TIV ou LAIV Mis à jour 2015 Canada Vaccination préférentielle par LAIV versus TIV 2011 UK LAIV devrait être le vaccin de choix Pilote en cours 2012 Israël 6 mois à 2 ans TIV seulement LAIV préféré au TIV 2013 Enfants à risque Allemagne 2 à 6 ans 7 à 17 ans LAIV ou TIV sans préférence toutefois l’administration nasale est susceptible d’améliorer l’acceptabilité Suède Finlande 2 à 3 ans LAIV en routine 2015 * Selon les indications autorisées et en excluant les groupes avec contre-indications ou avec précautions spéciales US : Advisory Committee on Immunisation Practices Meeting, Février 2015 ; Canada : NACI Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2011–2012 ; UK : Joint Committee on Vaccination and Immunisation 2012 ; Israel Ministry of Health 2013 ; Germany : Falkenhorst G et al. BundesgesundheitsblattGesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2013; 56(11):1557-1564 ; Sweden : SALAR: Swedish Association of Local Authorities and Regions. December 2013 ; Finland : à compléter AZ Fluenz Tetra Audition CT 29 04 2015

Inactivé, adjuvé MF59 (squalène) Fluad® Inactivé, adjuvé MF59 (squalène)

Fluad® 1 ère étude 269 enfants 6-36 mois primo-vacciné (vs Vaxigrip) 2 ème étude 89 enfants boostés l’année suivante (vs Vaxigrip) Vaccin aduvanté Meilleure immunogénicité Meilleure persistance des anticorps Meilleur effet rappel Moins bonne Tolérance locale

Etude prospective, comparative en double aveugle avec 3 groupes Efficacy of an MF59®-Adjuvanted Seasonal Influenza Vaccine Versus Non-AdjuvantedInfluenza Vaccine and Control Vaccine in 6-<72 month Old Children Etude prospective, comparative en double aveugle avec 3 groupes 1000 Placebo / 2000 vaccin inactivé/ 2000 Fluad Vesikari IDSA Oct 2010

Résultats remarquables mais… Réactogénicité locale et générale plus importante (adjuvant) qu’un vaccin classique EI plus sévères mais rares, en population générale? Narcolepsie ??? Efficacité clairement démontré pour H3N2 pas les deux autres (-de cas dans l’étude) Injections successives annuelles d’un adjuvant type MF59 ? Administrations successives de vaccin adjuvé et classique ou Vivant nasal

86% des cas de Narcolepsie avaient été vaccinés Couverture 69.9 76.7 75.5 45.8 29.9 31.9 38.6 40.0 39.6 40.8 43.2 48.0 53.8 55.6 55.8 53.3 48.6 44.4 40.7 41.3 49.0 Age 2007 2008 2009 2010 0–5 1 5–10 18 10–15 5 3 29 15–20 4 9 6 15 20–25 10 14 25–30 8 7 30–35 2 35–40 40–45 45–50 50–55 55–60 60–65 65–70 70–75 75–80 80–85 85–90 90–95 Total 59 60 68 102 La Finlande Le seul vaccin utilisé a été le Pandemrix avec une excellente couverture vaccinale 86% des cas de Narcolepsie avaient été vaccinés L’augmentation du risque chez les 5-19 ans vaccinés vs non vaccinés = 9 VWP - Kari S. Lankinen

Conclusions La primovaccination des jeunes enfants devraient se faire avec un vaccin différent des vaccins actuels Les deux vaccins à venir ont des inconvénients Fluenz® Pas avant 2 ans Efficacité ? chez les sujets ayant déjà une immunité anti-grippale Fluad® Tolérance Injections successives La stratégie idéale de vaccination contre la grippe des nourrissons et enfants reste à définir Avant 2 ans Fluad® puis vaccins classiques Après 2 ans Fluenz® quelques années puis vaccins classiques

Les soucis de la vaccination anti-grippale Efficacité imprévisible d’une année sur l’autre Variabilité des souches Problèmes de fabrication des vaccins Effets indésirables Tolérance Injection annuelle ?

Efficacité 2014-2015 La souche circulante prédominante cette année (près de 60% des souches isolées) est une souche H3N2 qui a « drifté » c’est à dire antigéniquement variante par rapport à la souche vaccinale.  Protection limitée du vaccin contre cette souche : 23% d’après le CDC. A(H3N2) est connue pour être à l’origine des complications sévères chez les personnes fragiles et âgées. Le vaccin a son efficacité habituelle sur les souche H1N1 et B qui représente près de 40% des cas.

Efficacité 2013-2014 Limitée du fait d’une évolution des souches entre leur envoi par l’OMS et leur traitement par les firmes Efficacité < 50%

Effectiveness* (%) [95% confidence interval] Etude d’efficacité en vie réelle US – 2013-2014 Données préliminaires (1ere année sur 4 saisons prévues) Non vacciné (n=417) LAIV (n=232) IIV (n=384) Effectiveness* (%) [95% confidence interval] Cases Controls LAIV IIV Toutes souches 91 335 30 202 24 360 31 [-16;59] 65 [41;79] A/H1N1 68 26 14 14 [-56;53] 72 [46;86] 2 1 - A/H3N2 3 B/Yamagata 19 6 84 [20;97] 69 [12;89] B/Victoria B (indéterminé) * adjusted effectiveness estimates MA-VA-MEDI3250-1116 rapport intermédiare addendum 12 nov 2014 Data on file