Néovaisseaux choroïdiens myopiques DMLA Chapitre I Néovaisseaux choroïdiens myopiques DMLA

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (1) Objectifs Objectif primaire Démontrer la supériorité du ranibizumab 0,5 mg versus PDT en termes de variation de l’AV à M1 et M3 Objectifs secondaires Étude de non-infériorité : groupe II versus groupe I à M6 Comparaison de la proportion de patients ayant gagné au moins 10 et au moins 15 lettres d’AV Nombre d’IVT de ranibizumab Variation moyenne d’AV de l’inclusion à M12 Proportion de patients avec diffusion et exsudation à M12 Analyse des EI oculaires ou extraoculaires à M12 ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (2) Critères d’éligibilité R (2:2:1) (n = 277) Critères fonctionnels Critères anatomiques Groupe I (stabilisation de l’AV) Ranibizumab 0,5 mg (n = 106) Groupe II (activité de la maladie) Ranibizumab 0,5 mg (n = 116) Groupe III PDT à la vertéporfine (n = 55) M3 : objectif primaire M6 : étude de non-infériorité (groupe II versus goupe I) M12 : fin de l’étude ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (3) Schéma de traitement J1 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 Groupe I Groupe II Groupe III Objectif primaire Étude de non-infériorité Fin de l’étude Groupe I : 2 IVT puis ranibizumab mensuel si BAV jusqu’à obtenir AV stable pendant 3 mois consécutifs Groupe II : 1 IVT initiale puis ranibizumab jusqu’à absence de phénomènes exsudatifs (OCT, angiographie) Groupe III : PDT puis ranibizumab possible à partir de M3 ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (4) Caractéristiques initiales Groupe I (n = 106) Groupe II (n = 116) Groupe III (n = 55) Âge moyen, ans (± DS) 54 (14) 56,1 (14,4) 57,4 (12,8) Sexe féminin, n (%) 82 (77,4) 87 (75) 40 (72,7) AV moyenne en lettres ETDRS (± DS) 55,4 (13,4) 55,8 (12,6) 54,7 (13,8) Épaisseur maculaire moyenne, µm (± DS) 350,2 (95,1) 373,1 (127,4) 355,1 (102,4) ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (5) Variations moyennes de l’acuité visuelle de l’inclusion à M3 p < 0,00001 10,5 10,6 2,2 Groupes I (+ 10,5 lettres) et II (+ 10,6 lettres) supérieurs au groupe III (+ 2,2 lettres) [p < 0,00001] Groupe I Groupe II Groupe III ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée Full analysis set (modified last observation carried forward)

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (6) Étude de non-infériorité : groupe II versus groupe I p < 0,00001 11,9 11,7 Non-infériorité des critères anatomiques (groupe II) versus critères fonctionnels (groupe I) [p < 0,00001 ; non-infériorité : 5 lettres] Groupe I Groupe II ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (7) Variations moyennes de l’acuité visuelle à M12 Groupe I Groupe II Groupe III Rz/vPDT à partir de M3 12,5 14,4 13,8 9,3 12,1 1,4 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée Full analysis set (modified last observation carried forward)

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (8) Proportion de patients gagnant au moins 15 lettres à M12 dans les groupes ranibizumab 53,3 51,7 Plus de 65 % des patients avec gain d’au moins 10 lettres Plus de 50 % des patients avec gain d’au moins 15 lettres Groupe I Groupe II ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (9) Proportion de patients avec diffusion angiographique ou œdème maculaire à M12 Diffusion angiographique Œdème maculaire Diminution de plus de 70 % à M12 par rapport à l’inclusion, dans les 3 groupes Groupe I Groupe II Groupe III Groupe I Groupe II Groupe III ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée Full analysis set (last observation carried forward); *vPDT group was allowed to receive ranibizumab 0.5 mg from Month 3

Étude RADIANCE : résultats à 12 mois (10) Conclusion Supériorité du ranibizumab par rapport à la PDT dès M3 + 10,5 (groupe I) versus + 10,6 (groupe II) versus + 2,2 (groupe III) lettres + 13,8 lettres dans le groupe I et + 14,4 lettres dans le groupe II à M12 Ni décès ni endophtalmie rapportés Bon profil de tolérance Avis favorable de l’EMA Le ranibizumab a, depuis, obtenu l’AMM dans l’indication des néovaisseaux choroïdiens myopiques prochainement (encore non remboursé) ARVO 2013 – D'après Bandello F et al., communication orale actualisée

Étude AREDS2 (1) Objectifs Déterminer si l’addition de L + Z et/ou de DHA + EPA à la formulation initiale de l’AREDS diminue le risque de progression vers un stade avancé de DMLA Évaluer l’effet de l’élimination du β-carotène et/ou de la diminution de la dose de zinc à la formulation de l’AREDS Présentation des résultats de l’étude AREDS2. Il s’agit d’une étude multicentrique, en double-insu et contrôlée versus placebo, visant à évaluer l’effet de la lutéine et de la zéaxanthine, ainsi que de l’acide docosahexaénoïque (DHA) et de l’acide eicosapentaénoïque (EPA) sur la progression de la dégénerescence maculaire liée à l’âge (DMLA). ARVO 2013 – D'après Chew E et al., communication orale ; Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group, JAMA Ophthalmol 2013;309(19):2005-15, actualisés

Formulation de l’AREDS Composés utilisés et leur dose Étude AREDS2 (2) Composés utilisés et leur dose Vitamine C 500 mg Vitamine E 400 UI β-carotène 15 mg Oxyde de zinc 80 mg Oxyde de cuivre 2 mg L 10 mg Z 2 mg DHA 350 mg EPA 650 mg Formulation de l’AREDS ARVO 2013 – D'après Chew E et al., communication orale ; Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group, JAMA Ophthalmol 2013;309(19):2005-15, actualisés

Méthodologie Étude AREDS2 (3) Étude multicentrique, randomisée, en double-insu et contrôlée versus placebo 1re randomisation (n = 4 203) Contrôle (n = 1 012) L + Z (n = 1 044) DHA + EPA (n = 1 068) L + Z et DHA + EPA (n = 1 079) 2e randomisation (n = 3 036) AREDS (n = 659) AREDS sans β-carotène (n = 863) AREDS et réduction zinc (n = 689) AREDS sans β-carotène et réduction de zinc (n = 825) ARVO 2013 – D'après Chew E et al., communication orale ; Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group, JAMA Ophthalmol 2013;309(19):2005-15, actualisés

En faveur du traitement Étude AREDS2 (4) Analyse primaire sur l’effet de lutéine + zéaxanthine + ω3 sur la progression de la DMLA Yeux (n) DMLA (n) HR (IC98,7) En faveur du traitement En faveur du placebo p L + Z 1 709 468 0,90 (0,76-1,07) 0,12 DHA + EPA 1 749 507 0,97 (0,82-1,16) 0,70 L + Z et DHA + EPA 1 742 472 0,89 (0,75-1,06) 0,10 Placebo 1 691 493 0,7 0,9 1,0 1,2 1,3 0,8 1,1 L’analyse primaire évaluait lutéine + zéaxanthine (L + Z), acides docosahexaénoïque (DHA) + eicosapentaénoïque (EPA), L + Z et DHA + EPA sur la progression de la dégénerescence maculaire liée à l’âge (DMLA) [le placebo était pris comme groupe de référence]. Cette analyse primaire n’a pas retrouvé d’effet significatif sur la progression de la DMLA. HR Absence de réduction significative du risque pour tous les groupes versus placebo ARVO 2013 – D'après Chew E et al., communication orale ; Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group, JAMA Ophthalmol 2013;309(19):2005-15, actualisés

En faveur du traitement Étude AREDS2 (5) Effet de lutéine + zéaxanthine, addition d’ω3, réduction du zinc et suppression du β-carotène sur la progression en stade avancé de DMLA HR (IC95) En faveur du traitement En faveur du placebo p L + Z 0,91 (0,82-1,00) 0,05 DHA + EPA 0,98 (0,89-1,08) 0,74 Faible dose de zinc 1,06 (0,95-1,19) 0,32 Sans β-carotène 1,07 (0,94-1,20) 0,31 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 Seul le groupe lutéine + zéaxanthine (L + Z) montre un effet bénéfique sur la progression de la dégénerescence maculaire liée à l’âge (DMLA), avec une réduction moyenne d’environ 10 % du risque de progression. HR L’addition de L + Z permet une réduction moyenne de 10 % du risque de progression vers un stade avancé de DMLA Absence d’effet de DHA + EPA ARVO 2013 – D'après Chew E et al., communication orale ; Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group, JAMA Ophthalmol 2013;309(19):2005-15, actualisés

Conclusion : formulation de l’AREDS2 Étude AREDS2 (6) Conclusion : formulation de l’AREDS2 Vitamine C 500 mg Vitamine E 400 UI β-carotène 15 mg Oxyde de zinc 80 mg Oxyde de cuivre 2 mg L 10 mg Z 2 mg DHA 350 mg EPA 650 mg Les conclusions de l’AREDS2 conduisent à ne recommander de supplémentation ni par DHA + EPA, ni par β-carotène. La supplémentation par vitamine C (500 mg), vitamine E (400 UI), oxyde de zinc (80 mg), oxyde de cuivre (2 mg), lutéine (10 mg) et zéaxanthine (2 mg) est recommandée à l’issue de l’étude. Néanmoins, les résultats de cette étude restent actuellement controversés, principalement en raison de la méthodologie (double randomisation et absence de corrélation entre le risque de progression et le taux d’oméga 3 membranaire) [cf. Souied E et al., Ophthalmology 2013]. ARVO 2013 – D'après Chew E et al., communication orale ; Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group, JAMA Ophthalmol 2013;309(19):2005-15, actualisés

Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (1) Introduction Traitement Contrôle Durée du suivi (années) Changement moyen de l’AV Groupe TTT (lettres ETDRS) Groupe contrôle (lettres ETDRS) MPS (extrafovéal) Laser Placebo 5 – 25 – 35 MPS (juxtafovéal) – 30 MPS (subfovéal) 4 – 20 TAP PDT 2 – 13 – 19 VIM – 2 – 21 VIP ANCHOR Ranibizumab 0,5 mg/mois + 7 – 15 MARINA + 11 – 10 PRONTO Ranibizumab 0,5 mg/mois pendant 3 mois puis si besoin NA + 10,7 SUSTAIN 1 + 6,7 SAILOR + 2,3 CATT Bévacizumab 1,5 mg/mois + 8 + 8,5 VIEW1 Aflibercept 2 mg/2 mois + 7,9 + 8,1 VIEW2 + 8,9 + 9,4 Étude de détection d'anticorps anti-ranibizumab de patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) exsudative.  Résultats en termes d’AV dans les principaux essais cliniques (Laurence S Lim, Paul Mitchell, Johanna M Seddon, Frank G Holz, Tien Y Wong. Lancet 2012) ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (2) Étude MARINA Patients gagnant au moins 3 lignes en 24 mois Patients perdant au moins 3 lignes en 24 mois 3 5 10 10 34 33 20 19 20 Ranibizumab 0,5 mg Sham Ranibizumab 0,5 mg Sham 30 6 5 40 4 38 Dans les études pivotales MARINA et ANCHOR, plus de 30 % des patients ont une amélioration significative de leur acuité visuelle (AV) [figure de gauche]. Néanmoins, environ 10 % des patients, même avec un régime mensuel et des évaluations mensuelles, ont une baisse visuelle significatives (figure de droite). 47 50 ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (3) Étude ANCHOR Patients gagnant au moins 3 lignes en 24 mois Patients perdant au moins 3 lignes en 24 mois 2 4 40 41 10 10 32 20 Ranibizumab 0,5 mg vPDT 19 Ranibizumab 0,5 mg vPDT 30 34 34 6 6 6 40 Dans les études pivotales MARINA et ANCHOR, plus de 30 % des patients ont une amélioration significative de leur acuité visuelle (AV) [figure de gauche]. Néanmoins, environ 10 % des patients, même avec un régime mensuel et des évaluations mensuelles, ont une baisse visuelle significatives (figure de droite). 50 ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (4) Objectif de l’étude : recherche d’anticorps anti- ranibizumab dans la DMLA Critères d’inclusion DMLA exsudative  Patients naïfs  Patients en cours de traitement1 Critères d’exclusion Autres anti-VEGF (ie. bévacizumab) Autres causes de néovaisseaux Pathologie inflammatoire L'objectif de cette étude était d'évaluer le taux d'immunisation au ranibizumab dans des conditions de "vie réelle". Les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) exsudative étaient inclus, de même que ceux naïfs et ceux ayant déjà été traités par ranibizumab. Le protocole de traitement consistait en 3 mois d'injections intravitréennes (IVT) de ranibizumab, suivis d'un protocole PRN basé sur de l'OCT et de l'angiographie. Tout malade ayant déjà reçu d'autres anti-VEGF (comme du bévacizumab) ou qui avait déjà eu une autre cause de néovaisseaux choroïdiens était exclu, de même que les patients souffrant d'inflammations (arthrite rhumatoïde, par exemple). Cette étude a reçu l'autorisation du comité d'éthique. ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée. 1. Querques G et al. Br J Ophthalmol 2010

Similitudes entre différents anti-VEGF Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (6) Similitudes entre différents anti-VEGF Régions constantes Bévacizumab Ranibizumab Abciximab Le ranibizumab est un fragment d’anticorps dérivé du bévacizumab. Des modifications d’amino-acides (barres rouge) ont par ailleurs été introduites pour générer le ranibizumab. Parce que le ranibizumab et l’abciximab sont 2 fragments Fab d’une IgG1-κ, avec des régions constantes similaires, l’abciximab a été utilisé comme antigène contrôle dans le test ELISA pour identifier les faux positifs en rapport avec une immunisation contre les régions constantes. ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Sang veineux prélevé au moins 4 semaines après la dernière IVT Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (7) Patients et méthodes Sang veineux prélevé au moins 4 semaines après la dernière IVT Détection des Ac anti-ranibizumab par ELISA Détection des Ac anti-abciximab par ELISA Détection positive Titres Ac anti-ranibizumab > 1/80 et Au moins 4 fois supérieurs aux titres d’anti-abciximab Des échantillons de sang veineux ont été collectés au moins 4 semaines après la dernière injection intravitréenne (IVT).  La détection des anticorps anti-ranibizumab était considérée comme positive lorsque les titres Ac anti-ranibizumab étaient supérieurs à 1/80 et au moins 4 fois plus importants que les titres d'anti-abciximab.  ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (8) Résultats (1) Caractéristiques Nombre de patients 91 Femmes/Hommes (%) 63/28 (69) Âge moyen (extrêmes) 79 (61-93) Nombre moyen d’IVT 12,4 (0-52) Ac anti-ranibizumab (n) 23 Ac anti-abciximab (n) 9 Immunisation, n (%) 14 (15,4) Quatre-vingt onze patients − 63 femmes et 28 hommes −, âgés en moyenne de 79 ans, ont été inclus. Ils ont reçu 12 injections intravitréennes (IVT) en moyenne, et l'immunisation a été observée dans 15 % des cas. ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Résultats (2) p = 0,20 Caractéristiques Naïfs 10 IVT ou moins Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (9) Résultats (2) Caractéristiques Naïfs 10 IVT ou moins Plus de 10 IVT Nombre de patients 9 36 46 Femmes/Hommes (%) 5/4 8/28 15/31 Âge moyen (extrêmes) 79 (61-87) 80 (61-93) 79 (65-90) Nombre moyen d’IVT 4,5 (1-10) 21 (11-52) Ac anti-ranibizumab (n) 1 6 16 Ac anti-abciximab (n) 2 Immunisation, n (%) 4 (11,1) 10 (21,7) Analyse de sous-groupe comparant le taux d’immunisation parmi des patients naïfs de traitement anti-VEGF, ayant reçu 10 injections intravitréennes (IVT) ou moins, et ayant reçu plus de 10 IVT. Si le taux d’immunisation paraît plus important parmi les patients ayant reçu plus d’IVT, ce résultat n’était néanmoins pas significatif. p = 0,20 ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Réponse aux anti-VEGF – génotype Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (10) Réponse aux anti-VEGF – génotype Association entre génotype des patients atteints de DMLA exsudative (CFH) et réponse au TTT par bévacizumab Effet cumulatif des allèles à risque du CFH, ARMS2 et du VEGFA sur la réponse au TTT par ranibizumab 0,6 0,8 1,0 * 1,2 1,4 p = 0,008 Une réponse incomplète aux anti-VEGF pourrait en partie être expliquée par le génotype des patients. p = 0,002 1,6 p < 0,001 1,8 p < 0,0001 ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Réponse aux anti-VEGF – phénotypes Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (11) Réponse aux anti-VEGF – phénotypes Une réponse incomplète aux anti-VEGF pourrait aussi être expliquée par le phénotype de la maladie. ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée

Variation de l’AV moyenne Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (12) Réponse aux anti-VEGF – tachyphylaxie Neutralisation du ranibizumab par des Ac circulants “Uprégulation” des récepteurs Réactivation des néovaisseaux choroïdiens par d’autres voies (ICAM-1, CD44, etc.) “Uprégulation” du VEGF produit par les macrophages Variation de l’AV moyenne Il est néanmoins possible que des phénomènes immunologiques puissent expliquer certains phénomènes d’échappement au traitement. La tachyphylaxie peut être envisagée en cas de bon profil de réponse initial suivi d’une diminution progressive de l’efficacité, comme cela a pu être observé sur une analyse de sous-groupe de l’étude PIER. Dans ce contexte particulier, la tachyphylaxie peut être due à une neutralisation de l’anti-VEGF par des anticorps circulants, à une surexpression des récepteurs du VEGF, à une réactivation des néovaisseaux par d’autres voies de signalisation que le VEGF ou à une surexpression du VEGF. Gain initial maintenu (> 0 à M3) [n = 16, 40 % within initial gainers] Gain initial non maintenu (n = 24, 60 % within initial gainers) Pas de gain initiale (pas de gain à M3) [n = 21] ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée Regillo CD et al. Am J Ophthalmol 2008

Immunisation fréquente avec le ranibizumab Détection d’anticorps anti-ranibizumab parmi des patients souffrant de DMLA exsudative (13) Conclusion Immunisation fréquente avec le ranibizumab 15 % dont 11 % des patients avec 10 IVT ou moins 22 % des patients avec plus de 10 IVT Limites de l’étude Analyse rétrospective Nombre limité de patients Pas de corrélation avec la réponse au TTT Notre étude montre que l'immunisation apparaît assez fréquemment après des injections intravitréennes (IVT) de ranibizumab. Ainsi, 15 % des patients de cette étude présentaient des anticorps anti-ranibizumab.  Nous pouvons remarquer quelques limites à cette étude : il s'agit d'une analyse rétrospective ayant un nombre limité de patients, et il n'y avait pas de corrélation entre immunisation et réponse au traitement.  ARVO 2013 – D'après Leveziel N et al., communication orale actualisée