Sélectivité en chimie organique

Compétences exigibles Introduction Notions et contenus Compétences exigibles Composé polyfonctionnel: réactifs chimiosélectifs, protection de fonction Extraire et exploiter des informations sur: Sur l’utilisation de réactifs chimiosélectifs, Sur la protection d’une fonction dans le cas de la synthèse peptidique, pour mettre en évidence le caractère sélectif ou non d’une réaction

Introduction Objectifs du chimiste organicien: réaliser des synthèses multi-étapes de molécules complexes pour: Reproduire des molécules naturelles ayant des propriétés (biologiques) intéressantes. En améliorer les propriétés.

Introduction Quelques exemples: Taxol (anticancéreux) 6 ifs centenaires pour produire 2 g de taxol Besoin USA: 25kg/an

Problématique La plupart des molécules organiques sont des composés polyfonctionnels. Plusieurs groupes fonctionnels peuvent être modifiés au cours d’une même réaction. Les chimistes doivent rendre la réaction sélective: l’un des groupements doit réagir préférentiellement à un autre.

Sélectivité d’une réaction Plusieurs questions se posent en terme de sélectivité: Quel groupement de la molécule veut-on modifier? CHIMIOSELECTIVITE

Sélectivité d’une réaction Plusieurs questions se posent en terme de sélectivité: Où la réaction se fait-elle ? REGIOSELECTIVITE

Sélectivité d’une réaction Plusieurs questions se posent en terme de sélectivité: Comment la réaction se fait-elle d’un point de vue stéréochimique? STEREOSELECTIVITE

Comment rendre une réaction chimiosélective? Plusieurs stratégies envisageables: Trouver un réactif chimiosélectif Utiliser des groupements protecteurs

Réactifs chimiosélectifs Un réactif chimiosélectif est un réactif qui ne transforme que certains groupes de la molécule polyfonctionnelle.

Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles Réactifs chimiosélectifs Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles Le groupement carbonyle (C=O) peut être réduit en alcool par addition nucléophile des ions hydrures H – Comment faire pour ne réduire que le groupement carbonyle de la fonction cétone?

Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles Réactifs chimiosélectifs Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles Utilisation du tétrahydroborure de sodium: NaBH4: NaBH4 est un réactif chimiosélectif

Bilan: la réduction par les hydrures Réactifs chimiosélectifs Bilan: la réduction par les hydrures

Protection de fonctions en chimie organique

Nécessité de la protection Comment faire pour réaliser l’addition nucléophile sur la fonction ester?

Nécessité de la protection Protection du groupement carbonyle de la fonction cétone sous forme d’acétal. Protection Réaction Déprotection

Caractéristiques des groupements protecteurs Les groupements protecteurs doivent être peu onéreux et peu toxiques. Ils doivent être stables vis-à-vis de nombreuses conditions réactionnelles et méthodes de purification. Ils ne doivent pas (si possible) introduire de nouveaux centres stéréochimiques.

La synthèse peptidique Exemple de la synthèse de l’oxytocine

L’oxytocine Hormone peptidique intervenant dans le déclenchement de l’accouchement. Structure: On s’intéresse à la première étape: la synthèse du dipeptide Leu-Gly.

Présentation du problème On veut coupler ces deux acides aminés en utilisant le groupement amino de la leucine et le groupement carboxyle de la glycine: Pb: de nombreuses réactions parasites sont possibles

Présentation du problème Autres réactions possibles:

Il faut donc protéger la fonction amine de la leucine ainsi que la fonction acide carboxylique de la glycine afin d’inhiber leur réactivité.

Protection de la fonction amine Réactivité à masquer: nucléophilie et basicité La protection sous forme d’amide est à exclure. Les groupements protecteurs d’amines les plus utilisés sont les carbamates. Protection sous forme d’amide pas possible car risque de cliver également la liaison peptidique que l’on cherche à former  Attention!!! Il faut toujours penser à la déprotection!!!

Présentation de quelques groupements protecteurs d’amine Le groupement benzyloxycarbonyle (noté Cbz): Réaction de protection: Réaction de déprotection: réaction d’hydrogénolyse: H2,Pd/C Réduction par les métaux dissous: Na,NH3 Milieu acide: HBr/AcOH

Présentation de quelques groupements protecteurs d’amine Le groupement carbamate de 9-méthylfluorényl (noté Fmoc) Réaction de protection: Réaction de déprotection: Milieu basique faible: Et3N

Protection du groupement carboxyle Réactivité à masquer: électrophilie du carbone, acidité La protection se fait sous forme d’ester. Déprotection: en milieu acide

Séquence réactionnelle pour la synthèse du dipeptide Leu-Gly: Protection de la fonction amine de la leucine: Protection du groupement carboxyle de la glycine:

Séquence réactionnelle pour la synthèse du dipeptide Leu-Gly: Couplage des deux acides aminés Déprotection des différents groupements