de la pancréatite aigüe Physiopathologie de la pancréatite aigüe Journées de DES Hépato gastro entérologie Lille - Avril 2015 1 1

Plan Introduction – Physiologie – Histologie Sécrétion pancréatique exocrine physiologique et mécanismes de protection Mécanismes généraux de la pancréatite aiguë Quelques causes : éthanol, biliaire, génétique Complications de la pancréatite aiguë

Les 2 fonctions du pancréas Cellules canalaires Cellules acineuses Ilots de Langerhans Pancréas Exocrine : Sécrétion enzymatique Sécrétion hydroélectrolytique Pancréas Endocrine (1-2%) : Insuline Glucagon

Rôle et structure du pancréas exocrine 1. NEUTRALISATION DE L’ ACIDITE GASTRIQUE 2. DIGESTION DES MACROMOLECULES Cellules canalaires Cellules acinaires Sécrétion d’eau et de bicarbonates Sécrétion d’enzymes Acinus pancréatique Glande acineuse : Épithélium glandulaire : monostratifié, cellules séreuses glandulaires, pyramidales. Canal interlobulaire

Composition d'une cellule acinaire LYSOSOME impliqué dans la digestion intracellulaire Cathepsine B  enzyme protéolytique rôles dans l’immunité, activation hormonale ZYMOGENE Vésicules contenant: -protéases: trypsinogène Sous forme de pro enzymes inactives +++ -lipases -amylase 5

Sécrétion des enzymes pancréatiques PROENZYME Grains de zymogène Appareil de Golgi Réticulum endoplasmique rugueux Ca2+ nucleus Arrivée du bol alimentaire Mécanisme calcium dépendant: A sustained global elevation of this calcium, however, can lead to premature activation and secretion of digestive enzymes from the acinar cell, one of the earliest detectable events in pancreatitis (signal transduction ca and AP, 2003 Sutton R Mécanisme initial est augentation IC de Ca a l’origine de l’activation du trypsinogène et de l’autodigestion Cholécystokinine 1 – Synthèse des grains de zymogène (RER – Golgi) 2 – Arrivée acides gras et acides aminés dans le duodénum  synthèse de CHOLECYSTOKININE  stimulation de la sécrétion exocrine pancréatique 3 – Exocytose des pro enzymes pancréatiques 4 – Déplacement vers le duodénum via un gradient de pression Mécanisme Ca dépendant 6

Activation des enzymes pancréatiques Lipase, amylase - Directement sécrétées sous forme actives DUODENUM CANAL PANCREATIQUE Trypsine Pro-enzyme = Trypsinogène Activées dans lumière duodénale: Entérokinase duodénale transforme le Trypsinogène inactif en Trypsine Rôle clé de la trypsine pour l’activation des pro-enzymes pancréatiques Entérokinase

Activation des enzymes pancréatiques TRYPSINE Entérokinase TRYPSINOGENE PRO ENZYME INACTIVE ENZYME ACTIVE Activation en cascade des enzymes pancréatiques par la TRYPSINE 8

Mécanismes de protection contre l'autodigestion 2. Synthèse de Pro-enzymes inactives 3. Activation de la Trypsine dans le duodénum 1. Granules de zymogène imperméables 4. Inhibiteur enzymatique dans le suc pancréatique de trypsine (PSTI: Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor) 5. Flux permanent du suc pancréatique 9

Pancréatite aigüe inflammation du pancréas exocrine Douleur abdominale typique + lipase >3N 20% des pancréatites aigues

Mécanismes généraux de la pancréatite aigue

Cascade inflammatoire

Effets de l’éthanol et de ses métabolites Nombreux mécanismes d’altération du fonctionnement des cellules acinaires Augmentation du taux de Ca IC -> augmentation perméabiité mitochondriale -> caspases -> apoptose 13

Obstruction du canal pancréatique (lithiase biliaire) 14

Susceptibilité génétique Confirmation des rôles clé physiopathologiques de l'obstruction canalaire et de l'activation prématurée de la trypsine dans la physiopathologie de la PA. La présence isolée d'une de ces mutations n'explique que rarement un épisode de PA (plutôt pancréatites chroniques)

Action pathologique des différentes enzymes Phospholipase A2 Elastase Activité cytolytique (altération du surfactant pulmonaire) Dégradation des fibres élastiques vasculaires TRYPSINE Active les pro-enzymes pancréatiques ; Rôle dans les phénomènes généraux (choc, IRA, ...) Chymotrypsine Carboxypeptidase Protéolyse Hydrolyse les polypeptides pour maturation des protéines Lipase Colipase Nécrose graisse et tissus péripancréatiques Sert d’ancrage à la lipase

Physiopathologie des complications Locorégionales : Autoactivation Autodigestion NECROSE Lésions vasculaires APOPTOSE Extension Digestion des tissus Abcès Infection nécrose 10% des PA 30-40% des PAN Fistules Lésions vasculaires 17 17

VS La mort cellulaire Agression Intensité de l'agression Manque d'énergie Dépassement des mécanismes de défense NECROSE APOPTOSE Mort cellulaire programmée Réaction de défense Mort cellulaire non programmée Réaction pathologique VS Orientation du métabolisme mitochondrial vers des mécanismes de défense - Rôle des capsases Phénomène de phagocytose Pas de production de signal pro-inflammatoire Blocage de la chaine respiratoire mitochondriale Eclatement de la cellule et libération de ses constituants Relargage d'enzymes pancréatiques activées Réaction inflammatoire

NECROSE PANCREATIQUE = sévérité de la PA (20-30 %) Phénomènes cellulaires acinaires Dépassement des mécanismes de régulation Libération d'enzymes pancréatiques et autodigestion Mort cellulaire : prédominance de nécrose vs apoptose Nécrose cellulaire étendue Phénomènes inflammatoires Stimulation des cellules pro-inflammatoires (PNN, lymphocytes, macrophages) Phénomènes vasculaires Grande susceptibilité du pancréas à l’hypoxie Troubles de la microcirculation Rôle délétère de l’élastase sur la paroi endothéliale Complications locorégionales et systémiques

BGN (entérobactéries : E.Coli +++), Surinfection nécrose Principale cause de décès des PAN (70-80%) Flore digestive BGN (entérobactéries : E.Coli +++), Klebsiella, Candida, Anaérobies, Entérocoques, … 3 sites - Nécrose pancréatique proprement dite - Coulées péripancréatiques - Ascite réactionnelle 3 mécanismes Par translocation d'origine colique Par contiguité (voies biliaires et Wirsung) - Par voie sanguine et lymphatique Probabilité semble proportionnelle à l'étendue de la nécrose 20

Complications systémiques et à distance Médiateurs pro-inflammatoires : cytokines, IFNγ, cellules immunitaires, ... SIRS SDRA Epanchements pleuraux Défaillance cardio vasculaire Choc IRA : IR fonctionnelle NTA Complications infectieuses CIVD Liées à l'insuffisance pancréatique : - exocrine > stéatorrhée, malabsorption - endocrine > diabète secondaire 21

Merci de votre attention