Cours LCA Etude de non-infériroté B. CARIOU

Question 2: De quelle type d’étude s’agit t’il ? Etude prospective Etude randomisée Etude de non-infériorité Etude en groupes parallèles Etude en ouvert Etude de phase 3 de titration à l’objectif  (particularités des études avec des nouvelles insuline)

Programme de phase III (BEGIN) du degludec T1DM BB T1 LONG 3583 Basal-Bolus vs Glargine BB T1 3585 Basal-Bolus vs Detemir FLEX T1 3770 Flexible Basal Therapy vs Glargine T2DM ONCE LONG 3579 Basal Start Met ± DPP4 I vs Glargine EARLY 3580 Basal Start Met ± SU/TZD vs sitagliptin LOW VOLUME 3672 U200 Basal Start Met ± DPP-4 I vs Glargine ONCE ASIA 3586 Basal Start Met ± OADs vs Glargine FLEX 3668 Basal Only Therapy Met ± SU/DPP-4 I vs Glargine The BEGIN(tm) phase 3 programme included studies investigating the efficacy and safety of Degludec in both type 1 and type 2 diabetes. In type 2 diabetes, Degludec was studied as a once daily and 3 times weekly preparation. It was also studied as a starter insulin as well as part of basal bolus therapy and in conjunction with a variety of OAD therapies including metformin, SU and DPP-4 inhibitors Met = Metformin DPP-4 I = DPP-4 inhibitors TZD = Thiazolidinediones BB 3582 Basal Bolus Met ± TZD vs Glargine Garber A et al. ADA 2011;74-OR (NN1250-3582) Heller S et al. ADA 2011;70-OR (NN1250-3583) Meneghini L et al. ADA 2011;35-LB (NN1250-3668) Hollander P. EASD 2011; 091-P #1035 (NN1250-3582) Russell-Jones D. EASD 2011; 092-P #1045 (NN1250-3583) Atkin. EASD 2011; 19-OR #112 (NN1250-3668) Birkeland K. EASD 2011; 091-P #1041 (NN1250-3668)

Question 3: Quel est le critère primaire de cette étude Question 3: Quel est le critère primaire de cette étude ? A t’il été atteint ? = variation d’HbA1C à 52 semaines Critère de non-infériorité (limite < 0.4%) atteint  

ETUDES DE NON-INFERIORITE

Question 4. Quel élément parmi les critères secondaires vous parait le plus pertinent pour la pratique clinique ? La baisse des hypoglycémies nocturnes car complication fréquente de l’insulinothérapie critère important à prendre en compte dans les études « treat-to-target »

Question 5: Que pensez-vous de la diminution significative des hypoglycémies sévères ? - Diminution significative mais non pertinente cliniquement car très faible nombre d’événements (< 5)

Question 6 : l’absence de différence significative sur la baisse d’HbA1C entre l’insuline degludec et glargine vous surprend t’elle ? NON, car la titration forcée dans le cadre d’un protocole ne permet pas de voir des différences sur la baisse de l’HbA1C Mais dissociation surprenante entre la baisse significative de la glycémie à jeun et l’absence d’effet sur l’HbA1C?? Explication incertaine en l’absence de holter glycémique

Question 7: Quelles sont les limites de cette étude par rapport à la pratique clinique courante ? Sélection des patients avec des critères d’exclusion (ATCD d’hypos sévères) et une disponibilité des patients (contraintes des visites, etc..) Objectif de glycémie à jeun très strict (0,7-0,9 g/l contre à,7-1,2 g/l habituellement) Seuil de définition des hypos très bas: 0,56 g/l vs 0,70 g/l Suivi de titration ++++ (visites + contacts téléphoniques)

Question 8: Quel type d’étude permettrait d’analyser l’intérêt de l’insuline degludec en condition de vie réelle ? - Étude de Phase IV après commercialisation chez patients à risque d’hypoglycémie

Vous êtes l’industriel qui fabrique la degludec : quels arguments positifs retirez vous de cette étude ? moins d’hypoglycémies nocturnes moins d’hypoglycémies sévères baisse de la glycémie à jeun efficacité comparable à la glargine tolérance correcte amélioration de la qualité de vie du patient diabétique de type 2

Vous êtes membre de la commission de transparence : remboursez vous cette nouvelle insuline ? apporte t’elle un plus par rapport à la glargine ? Non, efficacité comparable voire tendance à une HbA1C plus élevée Pas de différence significative sur les hypoglycémies confirmées totales Augmentation du nombre d’hypos diurnes ? Objectifs de titration trop stricts ? Seuil d’hypoglycémie non classique (3.1 vs 3 .85 mmol/l ; 0.56 vs 0.7 g/l) COÛT DU PRODUIT Glargine : arrivée des composés biosimilaires

quels sont les messages clefs (en choisir 3) Non-infériorité atteinte = efficacité glycémqiue comparable à la glargine Diminution significative des hypoglycémies nocturnes Sécurité d’emploi bonne

Résumé (250 mots)   Objectifs. Cette étude vise à comparer l’efficacité et la tolérance de l’insuline ultra-lente dégludec à la glargine chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) mal contrôlés sous antidiabétiques oraux. Méthodes. Il s’agit d’une étude randomisée de 1 an, en groupes parallèles, en ouvert, chez des patients DT2 avec une HbA1C à l’inclusion entre 7 et 10%. La randomisation était d’un rapport 3 :1 en faveur de la dégludec par rapport à la glargine. Les patients étaient tous sous metformine. La titration de l’insuline visait à obtenir une glycémie à jeun le matin entre 3.9 et 4.9 mmol/l. Le critère primaire était la confirmation de la non-infériorité de la dégludec sur la glargine sur la baisse de l’HbA1C à 52 semaines. Résultats. Au total, 1030 sujets (âge moyen : 59 ans, HbA1C: 8.2%) ont été randomisés (dégludec : 773, glargine : 257). La diminution de l’HbA1C avec la dégludec a été similaire à celle obtenue avec la glargine (1.06 vs 1.19%), avec une différence estimée entre la dégludec et la glargine de 0.09% (IC 95% : -0.04 à 0.22). La fréquence des hypoglycémies confirmées était comparable dans les deux groupes. Il y a eu une diminution significative des hypoglycémies nocturnes sous dégludec (0.25 vs 0.39 épisodes/patient/an dans groupe glargine, P=0.038). Les doses d’insuline en fin d’étude et la fréquence des événements indésirables ont été comparables dans les 2 groupes. Conclusion. L’insuline dégludec administrée une fois par jour chez des DT2 naïfs d’insuline a une efficacité glycémique comparable à la glargine, avec moins d’hypoglycémies nocturnes.