Le bon usage du médicament en situation de grossesse et d’allaitement Module complémentaire de bon usage du médicament DCEM1 27 février 2009 Dr Marie Zenut CRPV Clermont-ferrand

Le problème s’articule autour ….

. Femme enceinte et le futur nouveau-né sont solidaires sur les plans physiologiques et métaboliques d’où un risque malformatif . Importance de l’exposition médicamenteuse ( 4 à 10 médicaments/grossesse) dont 80% en automédication (pharmacie familiale, médicaments OTC…). Grande quantité de médicaments type vitamines, fer, antiacides, laxatifs,reconstituants…. . du manque de données bibliographiques fiables, . Information difficile à apporter aux professionnels de santé et aux patientes,

De la difficulté d’imputer la responsabilité du médicament dans la survenue de malformations Taux global spontané de malformations dans la population générale : 2 à 3 % dont 4 à 5% dus aux médicaments, 2. Taux de malformations augmenté dans certaines pathologies par exemple les diabétiques, épileptiques,… 3. Nombre important de sujets nécessaires dans certaines pathologies pour évoquer la possibilité d’augmentation du risque malformatif ou foetotoxique…

le placenta n’est pas une barrière . sauf pour les grosses molécules comme l’héparine et l’insuline . passage facilité pour les molécules de faible poids moléculaire, liposolubles, non ionisées, PM > 1000 : pas de passage direct PM < 600 : passage par simple diffusion Pour la plupart des substances chimiques : 250 < PM < 600  donc elles passent presque toutes!! . épaisseur du placenta diminue en fin de grossesse.

Modifications des paramètres pharmacocinétiques : paramètres maternels : . absorption digestive et métabolisme peu modifiés, . volume plasmatique augmenté de 50% vers la 30 - 34ème semaine d’aménorrhée, . taux des protides diminué donc fraction libre du médicament augmentée, . débit sanguin rénal augmenté de 50% en fin de grossesse d’où excrétion accélérée, pas modifications de posologie pour la majorité des médicaments mais surveillance accrue des médicaments à index thérapeutique étroit.

paramètres fœtaux . shunt partiel du foie et court-circuit de la circulation pulmonaire  circulation privilégiée au niveau du système nerveux central : majoration du risque car barrière hémato - encéphalique immature, . capacités de métabolisation du foie faibles, . capacités excrétrices rénales immatures, Organismes épurateurs du foetus pendant la grossesse: foie et rein maternels.

 paramètres néonataux : élimination des thérapeutiques maternelles avec des fonctions d’épuration immatures d’où des risques d’intoxication et de sevrage.

Les conséquences de certains traitements sur la grossesse sont d’expression variable suivant la période de la grossesse. 1- Période péri-implantatoire (J0 - J10)  loi du tout ou rien,  avortement très précoce  développement normal de l’embryon . Attention aux médicaments de ½ vie longue : ex: le Roaccutane* isotrétinoïne ½ vie d’élimination 19h Métabolite actif 29 h

2 - Période embryonnaire (J10 - J57) = organogénèse, morphogénèse période de sensibilité maximale : fausse couche spontanée, malformations,

3 - Période foetale (J57- terme) = maturation et fonctionnalisation des organes ou tissus (sauf SNC et organes génitaux), altération des structures et des fonctions ( ex: insuffisance rénale…), voire mort fœtale.

Calendrier des malformations congénitales : Ex. du cœur : 3ème semaine de grossesse : ectopie cardiaque 5ème SG : anomalies cardiaques 6ème et 7ème SG : atteintes septales 8ème SG : persistance de l’ostium interventriculaire

Calendrier des malformations congénitales Exemple d’une semaine de grossesse: la 7ème . Micrognathie : développement incomplet de la mandibule . Épicanthus : repli cutané au-dedans de l’angle interne de l’oeil . Brachycéphalie: crâne anormal . Cardiopathies : atteintes septales . Sténose pulmonaire . Atteintes des doigts

4 - Période périnatale (jusqu’à J15 de la vie extra- utérine) = phase d’adaptation et d’élimination des substances  manifestations dues aux effets du Médicament  manifestations dues à l’arrêt du médicament ( sevrage).

5 - Risque à distances des médicaments pris en cours de grossesse cancérogenèse, troubles du comportement… peu de données

Ne pas oublier que certains médicaments peuvent avoir un impact sur la fertilité

Ne pas priver la mère d’un traitement utile Le bon usage du médicament en situation de grossesse Ne pas nuire au foetus Ne pas priver la mère d’un traitement utile Ne pas oublier qu’une femme en âge de procréer peut être enceinte. Informer la patiente des risques éventuels d’une prise médicamenteuse et insister sur le risque de l’automédication.

Deux situations/médecin/sage-femme La patiente prend La patiente a besoin déjà un traitement d’un traitement  Quelles conséquences ? Quel médicament a le Alternative thérapeutique? meilleur ratio bénéf/risque Il faudra connaître : Indication Période Durée Posologie Décider quelle surveillance à instituer ? Faut-il donner des antidotes?

LES DONNEES DISPONIBLES permettant le bon usage du médicament

Données animales : indispensables au dossier d’AMM . Etudes de reproduction obligatoires 3 types d’études : . Fertilité ( rat) : . Embryofoetotoxicité ( 2 espèces : rat et lapin) . Développement pré et post-natal ( rat) 4 groupes d’animaux : 1 groupe « contrôle » au moins 3 groupes de doses ( dont 1 très élevée)

Données animales : difficulté d’extrapolation à l’Homme . Possibilité d’être tératogène dans une espèce et pas dans l’autre, . Organe atteint différent en fonction de l’espèce …. Pourquoi de telles différences ? . sensibilité différente en raison de différences liées à . des facteurs métaboliques et cinétiques, . des liaisons aux protéines plasmatiques, . aux transferts placentaires, …

Que nous apportent les données animales/utilisation chez l’Homme : .  il n’existe pas de données fiables : notamment molécules anciennes : médicament à éviter sauf si très large utilisation et absence de malformation .  données rassurantes : absence de malformations : ” En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces” : information rassurante, prescription possible sauf si autre alternative plus sûre

Données animales : .  il existe une tératogénicité, foetotoxicité, térato et foetotoxicité : . MÉDICAMENT À ÉVITER . Si médicament déjà pris : pas d’IVG systématique mais à discuter si tératogénicité retrouvée en clinique : Roaccutane* dans les autres cas surveillance anténatale indispensable: échographie orientée sur les organes cibles surtout si données cliniques

dépend du recul clinique : date de mise sur le marché, Données humaines : dépend du recul clinique : date de mise sur le marché, utilisation large ou non . Aucune donnée car produit récent : 1/on évite de prescrire, 2/on se base sur les données animales et les médicaments de la même famille . Aucune donnée mais produit ancien : si large diffusion on peut espérer l’absence de risque ou faible . Quelques cas rapportés d’absence ou d’existence de malformations : prudence si plusieurs cas de malformations similaires . Etudes épidémiologiques rétrospectives : problème du biais de mémorisation prospectives : peu nombreuses car coût important

Où trouver l’information au quotidien: Monographie du VIDAL ~ Résumé des Caractéristiques du Produit : Rubrique à consulter : Contre-indication Grossesse et allaitement Pharmacocinétique Sécurité préclinique

Problèmes des données du Vidal . Mise à jour des monographies longues : pas de prise en compte des dernières publications . tous les médicaments ne figurent pas dans le Vidal notamment médicaments conseils Allo Centre Régional de Pharmacovigilance 04 73 75 48 31 analyse bibliographique en fonction du cas . base de cas des CRPV (Terappel)

Un exemple : acide acétyl-salicylique et AINS chez l’animal : la majorité de ces substances sont non tératogènes, à l’exception des salicylés et de l’indométacine.  dans l’espèce humaine : - risque tératogène : absent . aspirine : données épidémiologiques/prise ponctuelle . autres AINS : pas de données épidémiologiques, mais pas de cas isolé de malformation rapporté.

risque foetal : à partir du début du 6ème mois : toxicité pulmonaire par fermeture prématurée du canal artériel, insuffisance rénale, hémorragie, retard lors de l’accouchement.

Mise à disposition sur le site de l’AFSSaPS de certains travaux du groupe de travail « Grossesse reproduction allaitement » http://www.afssaps.fr Les mises au point Médicaments et grossesse Livret médicaments et grossesse . Infectiologie (oct 05) . Psychiatrie ( nov 07)

Accès par principe actif classé par ordre alphabétique, . Pour chaque PA : . niveau de risque d'utilisation chez la femme enceinte . période de la grossesse de risque plus élevé. . Identification des risques particuliers et recommandations spécifiques. . Information synthétique . Comparaison des principes actifs au sein d'une classe thérapeutique pour prescrire le traitement le plus adapté.

Risque d'utilisation d'un PA gradué en 5 niveaux : Utilisation contre-indiquée : utilisation formellement proscrite en raison d'un risque de malformation ou de toxicité pour le fœtus prouvé dans l'espèce humaine. Utilisation déconseillée : suspicion d'un risque de malformation ou de toxicité pour le fœtus, mais pas formellement proscrite si le bénéfice thérapeutique le justifie.

Utilisation à éviter par prudence : données disponibles sont rassurantes, mais encore parcellaires. Utilisation envisageable : données disponibles sont également rassurantes et plus nombreuses, mais doivent être enrichies. Utilisation possible : ensemble des données cliniques disponibles rassurantes

Allo unité de pharmacovigilance du laboratoire commercialisant Site du CRAT : centre de renseignement sur les agents tératogènes

Conduite à tenir : . choisir un médicament dont le principe actif est bien évalué chez la femme enceinte, a priori sans risque et ayant fait la preuve de son efficacité, . éviter les principes actifs récents et les médicaments n’ayant pas de rubrique grossesse dans le Vidal, . rassurer lors d’une prise médicamenteuse nécessaire car il est parfois plus nocif de ne pas traiter une patiente que de poursuivre un traitement, . Ne pas inquiéter une patiente avant d’avoir vérifié l’innocuité des médicaments.

Très peu de médicaments sont susceptibles de dicter une interruption thérapeutique de grossesse: isotrétinoïne ( SNC, oreille externe, cœur), thalidomide ( atteinte des membres), diéthylstilbestrol ( atteinte gynécologique), anticancéreux  radiothérapie  bénéfice/risque.

Certains médicaments justifient une surveillance échographique car risque de malformations mais pas d’IVG systématique car diagnostic anténatal possible Risque tératogène ( organogénèse) . Anticonvulsivants ( valproate : Dépakine*, Depamide à éviter) : tube neural . Lithium : cœur . anticoagulants oraux : face, phalanges .. ….

Surveillance échographique car risque fœtal . AINS : insuffisance rénale, fermeture prématurée du canal artériel… . IEC, antagoniste de l’angiotensine II : I. Rénale ….

Comment faire évoluer les connaissances quant au risque malformatif ou foetotoxique ou… La déclaration d’effet indésirable !!!!! même si la certitude d’une origine médicamenteuse n’est pas établie

Décret de loi régissant la pharmacovigilance Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu… susceptible d ’être dû à un médicament ou produit … qu’il l’ait ou non prescrit, doit en faire la déclaration immédiate au CRPV..

EFFET INDESIRABLE GRAVE : . effet indésirable létal, . susceptible de mettre la vie en danger, . entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable, . provoquant ou prolongeant une hospitalisation . se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale.

EFFET INDESIRABLE INATTENDU : effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas au résumé des caractéristiques du produit (RCP).

Et l’allaitement….

PROBLÉMATIQUE : Allaitement fréquent, Prises médicamenteuses importantes par la mère (automédication+++++ bien interroger ), Le lait est une voie d’élimination médicamenteuse le BB est receveur des médicaments de la mère, le BB a des fonctions d’épurations immatures, Données bibliographiques insuffisantes, passage connu pour 50% des médicaments, la quantité ingérée dépasse rarement 1% de la prise maternelle.

PARAMÈTRES PHARMACOLOGIQUES Passage du médicament du plasma vers le lait maternel : maximal si : - poids moléculaire faible, - base faible, - grande liposolubilité, - faible liaison aux protéines plasmatiques, - ½ vie longue, métabolites actifs. Pour la mère, importance de la concentration plasmatique : . posologie, . voie d’administration, . prise chronique ou non, . ½ vie d’élimination, . métabolisme (métabolites actifs) . voie d’élimination ( attention si I. rénale, I. hépatique)

PARAMÈTRES PHARMACOLOGIQUES Exemples : . héparine ne passe pas car PM trop important, . acénocoumarol ( Sintrom*) passe peu car forte liaison aux protéines plasmatiques, …. Mais possibilité de transport actif si ½ vie longue : risque d’accumulation , plus grande concentration dans le colostrum, quantité de médicament ingéré dépend de la quantité totale de lait .

Pour l’enfant : Destruction des médicaments par les enzymes du tube digestif du NN : ↓ conc.sanguine Prendre en compte les facteurs de risque : . prématurité : capacités d’éliminations immatures (maturation du foie quelques semaines,rein 2 à 5 mois) . caractéristiques génétiques : déficit en G6PD : Risque d’hémolyse Effets indésirables : soit lié à la dose soit allergie

Limiter le risque c’est : Proscrire les médicaments non indispensables ou sans bénéfice démontré, S’interroger sur le risque de médicaments d’efficacité équivalente, Eviter les associations médicamenteuses, Tenir compte des interactions possible entre médicaments pris par la mère et le nouveau-né

EN PRATIQUE : Choisir l’alternative la moins risquée : . le médicament qui passe le moins dans le lait, . pas de transformation en métabolite actif, . ½ vie courte et sans accumulation . Voie d’administration entraînant un passage systémique moindre : locale, inhalée …mais pas de produits à usage local sur le sein Allaiter juste avant les prises médicamenteuses : règle valable si prise unique et ½ vie courte. Si traitement de courte durée avec médicament contre-indiqué ou mal connu : suspendre pour un temps l’allaitement, Penser à une prise de médicament par la mère lors de manifestations inexpliquées chez un enfant

Consulter : Rubrique grossesse et allaitement Sinon allo CRPV Allo firme Allo CRAT

Mère: 2 gél Di-Antalvic*(paracétamol + dextropropoxyphène) Exemples : . NN agé de 4 j allaité, Mère: 2 gél Di-Antalvic*(paracétamol + dextropropoxyphène) à 19h puis 3 h du matin retour à domicile :enfant somnolent, hypotonique de 7 à 13 h Examen de l’enfant normal Arrêt de l’allaitement: évolution favorable . Enfant de 10 mois : 3 à 5 tétées /j, Mère : Homéoplasmine*(Teintures de Souci des jardins, Phytolaque, Bryone, Benjoin du Laos et Acide borique ): 3 f/j sur mamelon car crevasses, Enfant : tâches blanches type muguet au niveau de la muqueuse buccale, Régression à l’arrêt du traitement maternel.