AVC et NACO Dr. Sandrine Deltour Service des Urgences CérébroVasculaires Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris

«Conflits» d’intérêts - Boehringer-Ingelheim - BMS - Bayer - Pfizer

ACFA et Infarctus Cérébral 20% des infarctus cérébraux sont liés à une cardiopathie emboligène L’ACFA représente 50% de ces cardiopathies emboligènes 1ere cause d’Infarctus Cérébral passé 75 ans

ACFA et Infarctus Cérébral 5%/an de risque de faire un AIC soit 2 à 3 fois plus que la population générale Entre 50-59 ans: Augmentation du risque de 1,5% Entre 80-89 ans : Augmentation du risque de 23% ATCD d’AIC= facteur de risque le plus grand= risque moyen à 10%/an Dulli et al. Atrial fibrillation is associated with severe acute ischemic stroke. Neuroepidemiology, 2003 Lin et al. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study. Stroke, 1996 Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology, 2007

Indication à une anticoagulation efficace ACFA et Infarctus Cérébral Indication à une anticoagulation efficace AVK: traitement antithrombotique de référence Diminution de faire un AIC sous AVK/Placebo: RRR: 64% Recommandation de Niveau 1 en prévention secondaire d’un AIC Contre 22% sous Aspégic Robert and al, Ann Intern Med. 2007;146:857-867 ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines : developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006, 114, pp. e257–e354

ACFA et Infarctus Cérébral Indication à une anticoagulation efficace AVK: traitement antithrombotique de référence « En France, jusqu’à 50 % des patients ayant une FA et relevant d’un traitement anticoagulant ne recevraient pas d’AVK. »

Anticoagulation par AVK Entre 600 000 et millions de patients traités par AVK en France 1ere cause de iatrogénie grave en France 13% des hospitalisations soit 17000 hospitalisations/An 4000 à 5000 morts /an: Les AVK tuent que les AVP 50% des accidents avec un INR entre 2-3 Incidence des hémorragies sévères sous AVK: 7%/an Hémorragie cérébrale= 10% de ces hémorragies soit Risque x8à10d’HIC/patient sans AVK avec mortalité des HIC sous AVK : 60%

Anticoagulation par AVK Marge thérapeutique étroite / Réponse individuelle variable < 2 2-3 > 3 26 % 61 % 13 % % de temps passé par les patients 2046 patients avec FA sous AVK, avec objectif entre 2et 3

(145 patients et 870 control subjects) > 3.5 > 80 INR Age Odds ratios (145 patients et 870 control subjects)

Hématomes intracérébraux (HIC) sous AVK Accidents hémorragiques les plus graves des AVK Invalidants dans 3% des hémorragies systémiques (digestif…) versus 76% des HIC Explique 90% des décès liés à une complication hémorragique des AVK INR élevé: Risque accru d’augmentation de volume (Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884) Mortalité = 46 à 67% (/30 à 40%pour les HC spontanées) Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884, Hart RG et al. Stroke 1995; 26:1471-77 Fang et col, Am J Med 2007, Flaherty et col, Neurology 2007 Sous AVK: + 54% d’augmentation de volume dans les 3 premières heures (/35% pour les HC spontanées) Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: 1059-64

Corrélation Volume-Pronostic Recovery Death Volume > 30 mL = Mauvais pronostic Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24:987-993.

Pronostic à 1 mois selon le volume de l’HC HIC (N=188) Mortalité globale 44% Sous AVK: + 54% d’augmentation de volume dans les 3 premières heures (/35% pour les HC spontanées) 28 cm3 0-29 cm3 Mortalité 19% 41 cm3 30-60 cm3 Mortalité 20%-55% ≥60 cm3 Mortalité 91% Broderick JP, et al. Stroke. 1993;24:987-993

Pour les AVK, on dispose d’un anti-dote….. Et pourtant aucune étude à ce jour a montré l’ intérêt des traitements spécifiques de normalisation de l’INR.

INCH Trial

NOAD: New Oral Anticoagulant Drug Novel Oral Anticoagulant Drug NACO :Nouveaux anticoagulants oraux directs AOD: Anticoagulants oraux directs ACOD: AntiCoagulants oraux directs

Pivotal Warfarin-Controlled Trials Stroke Prevention in AF Warfarin vs. Placebo 2,900 Patients NOACs vs. Warfarin 71,683 Patients ROCKET AF (Rivaroxaban) 2010 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxaban) 2013 6 Trial of Warfarin vs. Placebo 1989-1993 RE-LY (Dabigatran) 2009 ARISTOTLE (Apixaban) 2011 D’après Christian T. Ruff

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Target IIa (thrombin) Xa Hours to Cmax 1-3 2-4 3-4 1-2 Half-life, hours 12-17 5-13 12 10-14 Renal Clearance, % 80 33* 27 50 Transporters P-gp CYP Metabolism, % None 32 <32 <4 Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013 Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011 Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract. Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753 Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342 Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255 CYP = cytochrome P450; P-gp = P-glycoprotein

ROCKET-AF (Rivaroxaban) RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) ENGAGE AF (Edoxaban) # Randomized 18,113 14,264 18,201 21,105 Age, years 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78] Female, % 37 40 35 38 Paroxysmal AF 32 18 15 25 Atcd AIT, AVC,SEE% 20 54,8 19,7 VKA naive 50 43 41 Aspirin Use 36 31 29 CHADS2 0-1 2 3-6 Ruff CT, et al. Lancet 2013

All NOACS: Stroke or SEE Risk Ratio (95% CI) RE-LY 0.66 (0.53 - 0.82) [150 mg] ROCKET AF 0.88 (0.75 - 1.03) ARISTOTLE 0.80 (0.67 - 0.95) ENGAGE AF-TIMI 48 0.88 (0.75 - 1.02) [60 mg] Combined 0.81 (0.73 - 0.91) [Random Effects Model] p=<0.0001 N=58,541 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin Heterogeneity p=0.13 Ruff CT, et al. Lancet 2013

Secondary Efficacy Outcomes Risk Ratio (95% CI) Ischemic Stroke 0.92 (0.83 - 1.02) p=0.10 Hemorrhagic Stroke 0.49 (0.38 - 0.64) p<0.0001 MI 0.97 (0.78 - 1.20) p=0.77 All-Cause Mortality 0.90 (0.85 - 0.95) p=0.0003 0.2 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin Heterogeneity p=NS for all outcomes Ruff CT, et al. Lancet 2013

All NOACS: Major Bleeding ARISTOTLE ROCKET AF Combined Favors NOAC Favors Warfarin Risk Ratio (95% CI) 0.80 (0.71 - 0.90) 0.71 (0.61 - 0.81) 1.03 (0.90 - 1.18) 0.94 (0.82 - 1.07) 0.86 (0.73 - 1.00) RE-LY [150 mg] ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] [Random Effects Model] p=0.06 N=58,498 0.5 1 2 Heterogeneity p=0.001 Ruff CT, et al. Lancet 2013

Mr T. 66 ans Médecin généraliste en activité, HTA, Aucun traitement Aphasie, hémiparésie droite constatée par son épouse ce matin au réveil Pris en charge par SAMU à 11h45 NIHSS à 12, TA 17/9, HGT 6,6mmol/l ECG: ACFA

Hors délai thrombolyse Mr T. 66 ans Hors délai thrombolyse Aphasie, hémiparésie droite SAU

Quel traitement anti-thrombotique en pré-hospitalier ?

AUCUN traitement thrombolytique Sans imagerie préalable Aucun signe clinique permet de les différencier Imagerie indispensable pour faire la différence. Hémorragique : 20 % Ischémique : 80 %

AUCUN traitement thrombolytique Sans imagerie préalable Aucun signe clinique permet de les différencier Imagerie indispensable pour faire la différence. Hémorragique : 20 % Ischémique : 80 %

Mr T. 66 ans Médecin généraliste en activité, HTA Aphasie, hémiparésie droite stable au révéil Arrivée au SAU à 12h45 NIHSS à 12, TA 16/8, HGT 5,6mmol/l ECG: ACFA

Quel traitement anti-thrombotique? AAP? Anti-coagulants?

AMM des NACO dans la prévention des AVC Depuis les dernières reco de 2010, AMM des NACO dans la prévention des AVC avec FA nonvalvulaire

Score à 1: anticoagulation orale sauf femme <65 ans

Risque hémorragique/Bénéfice anticoagulation Evaluation Risque hémorragique/Bénéfice anticoagulation

Stroke/TIA/ Thromboembolism Vascular Disease Age 65 - 74 Female CHA2DS2-VASc Risk Score CHF or LVEF < 40% 1 Hypertension Age > 75 2 Diabetes Stroke/TIA/ Thromboembolism Vascular Disease Age 65 - 74 Female Lip et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor based approach: The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest, 2010 HAS BLED Score > 3: Situation à haut risque hémorragique HAS BLED > 4 : 8 à 10%/an Risque d’embolies systémiques et Stroke 4%/an

Quand débuter le traitement anticoagulant?

Quand débuter le traitement anticoagulant? Ni trop tôt Ni trop tard

2014 AHA/ASA guideline for secondary stroke prevention: timing of therapeutic initiation in AF Recommendations COR LOE For most patients with a stroke or TIA in the setting of AF, it is reasonable to initiate oral anticoagulation within 14 days of the onset of neurological symptoms IIa B In the presence of high risk for haemorrhagic conversion (i.e. large infarct, haemorrhagic transformation on initial imaging, uncontrolled hypertension, or haemorrhage tendency), it is reasonable to delay initiation of oral anticoagulation beyond 14 days EHRA = European Heart Rhythm Association Kernan WN et al. Stroke doi: 10.1161/STR.0000000000000024

Intérêt d’une anticoagulation précoce dès les premières 48 heures ? Métanalyse d’études randomisées 7 études, 4624 patients Anticoagulation efficace dans les 48h Versus AAP ou placebo Réduction NS récidive des AVC entre J7 et J14 3% vs 4% (OR 0,68; IC:0,44-1,06) Augmentation significative HIC 2,5% vs 0,7% (OR 2,89; IC:1,19-7,01) Taux de décès ou invalidité similaire

ACFA et Infarctus Cérébral Quand débuter une anticoagulation efficace ? Pas de bénéfice à débuter en urgence une anticoagulation Risque de transformation hémorragique> Risque d’un nouvel AIC précoce Adams and al. Emergent use of anticoagulation for treatement of patients with ischemic stroke. Stroke 2002;33:856-861 Moonis and al. Considering the role of heparin and low-molecular weight heparins in acute ischemic stroke. Stroke 2002;33:1927-1933

4 situations en fonction de la taille de l’infarctus ACFA et Infarctus Cérébral Quand débuter une anticoagulation efficace ? 4 situations en fonction de la taille de l’infarctus AIT (sans infarctus constitué): Dés J0 2) AIC mineur: à partir du 3e / 4e jour 3) AIC modéré: ≤ 1/3 territoire sylvien Entre 5 et 10 jours 4) AIC étendu: 2/3 territoire sylvien Pas avant 15 jours/3 semaines >

ACFA et Infarctus Cérébral Quand débuter une anticoagulation efficace ? Intérêt de la séquence T2* en IRM pour rechercher des micro-saignements pour évaluer le risque de saignement précoce et à long terme.

Aspirine en attendant… ACFA et Infarctus Cérébral Aspirine en attendant… Méta-analyse CAST et IST - 40 000 sujets - Analyse 4 semaines ds CAST (160mg/j), 2 dans IST (300mg/j) RRA de récidive avec Aspirine: (7/1000, risque relatif de – 30%) quels que soient âge, sexe, conscience, ACFA, PA Chen Stroke 2000;31:1240-1249

Take Home Message L’anticoagulation dans l’infarctus cérébral: - Jamais sans imagerie initiale ou chez un patient candidat à la thrombolyse - Pas d’anticoagulation avant J3-J4 de l’infarctus cérébral sauf pour l’AIT - Le délais d’instauration dépendra de la taille de l’infarctus / nécessité parfois d’attendre jusqu’à 3 semaines Les nouveaux anticoagulants: une révolution dans les AVC avec FA non valvulaire: - Moins d’hémorragie cérébrale - Augmente les hémorragies digestives sauf Apixaban et Dabigatran à 110 CI si clearance < 30ml/min Pas de surveillance de l’INR mais surveillance +++ de la clearance de la creat Gestion du risque opératoire: sur www.geht.org